用于制备17-烯丙基氨基格尔德霉素(17-AAG)以及其它袢霉素的方法技术

本发明专利技术涉及用于制备高收率、高纯度、和１７－烯丙基氨基格尔德霉素（１７－ＡＡＧ）的不同多晶型物以及其它袢霉素的有效化学方法。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及将化学制备方法应用于袢霉素化合物的制备，该化 合物作为抗生素以及在治疗诸如癌症等各种增殖性疾病方面非常 有用。
技术介绍
以下描述中包括那些对于本专利技术理解会有所帮助的信息。这并 不是认可在此提供的任何信息为已有技术或与目前所申请的专利技术 相关，或者它所参考的明确或暗示的公开出版物为已有冲支术。17-烯丙基氨基-格尔德霉素(17-AAG)是格尔德霉素(GDM) 的合成类似物。这两种分子都属于广义上的抗生素分子，称为袢霉 素(ansamycins )。作为首先,人樣吏生物。及水《连霉菌素(S re/ tow /^gra5co/7,'cM )分离出来的GDM，最初-故确定为是某些激酶的有效抑制剂，后来表明它们起着促进激酶降解的作用，专门将目标指向"分子陪4半(molecular chaperones )"， 侈'J^口， ^W木克蛋白质90s (HSP90s)。后来，各种其它袢霉素也显示出或多或少的活性，其 中17-AAG最有希望，目前正由国家癌症十办会(NCI)实施的集中 临床研究已经将它作为研究对象。参见Federal Register, 66(129); 35443-35444; Erlichman " a/" Proc. AACR(2001),42, abstract 4474。HSP90s是普遍存在的陪伴蛋白质，它涉及到4交宽范围内蛋白 质的折叠、激活、以及组合，它也包括涉及信号转导、细胞周期控 制、和转录调节等关键蛋白质。据研究人员报道，HSP90陪伴蛋白 质与重要的信号蛋白质有关，诸如类固醇激素受体和蛋白质激酶， 包括Raf-l 、 EGFR、 v-Src族激酶、Cdk4、和ErbB-2( Buchner J., 1999， Zms; 24:136-141; Stepa謂a, L." a/. ，1996, Ge譜Dev. 10:1491-502; Dai，K."a/., 1996， 乂肠/.C/;缓271:22030-4 )。研究进一步表明某些 耳关合陪4半蛋白，例长口 ， Hsp70 、 p60/Hop/Stil 、 Hip 、 Bagl 、 HSP40/Hdj2/Hsjl、亲免疫因子、p23、和p50会有助于HSP90功能 的发对军(参见Caplan, A., 1999, 7>ewfe & Ce〃S,'o/.， 9:262-68 )。人们认为袢霉素抗生素，例如，除莠霉素A(HA)、格尔德霉 素(GM)、以及17-AAG可通过与HSP90的N-末端袋紧密结合产 生抗癌效果(Stebbins, C.W"/.， 1997， CW/, 89:239-250)。该袋(pocket 嚢)被高度地保存下来，并且与DNA促旋酶的ATP结合部位之间 有着寿交弱的同源寸生(Stebbins, C." a/.' sw/ n^ Grenert, J.P.W 1997, 乂5/o/.C/ze肌，272:23843-50)。 A匕外，已经有结果显示ATP和ADP 均以较弱的亲和力与该袋相结合，同时二者都具有弱的ATP酶活性 (Proromou, C." 1997, Ce〃' 90:65-75; Pa腹etou， a/.， 1998， EA/S(9 乂， 17:4829-36 )。在活体外和在活体内的研究表明，由于N-末端袋#皮—丰霉素和其它HSP90抑制剂占有，因此改变了 HSP90的 功能并且抑制了蛋白质的折叠。同时表明在高浓度下，袢霉素和其 它HSP90抑制剂可以阻止蛋白质底物与HSP90的结合(Scheibel，T.,H." a/" 1999,尸rac.胸"c^/.5W.固96:1297-302;Schulte, T.W." /.,1995， J.肠/.C/z缓 270:24585-8; Whitesell， L., " a/.， 1994， 尸rac.7Va".Jc^/. OS/i 91:8324-8328 )。同时也已经表明袢霉素可4中 制陪伴相关蛋白质底物中的ATP依赖物质的释方文(Schneider, C., L." "/ ， 1996，尸亂淑"caJ.Sc/.L^， 93:14536-41; Sepp-Lorenzino， "a/., 1995， J.肠/.C/2缝270:16580-16587 )。无论何种情况，底物都 —皮蛋白酶中存在的一种普遍独立的过程降解(Schneider, C.， L.5"/ ra; S印p-Lorenzino， L., d a/"1995， J,肠/.C/7缀，270:16580-16587; Whitesell, L., " a/" 1994,尸roc.淑/. JcaMc/. "&4， 91:8324-8328 )。该底物的不稳定性通常发生在瘤和非转移细胞等类似物中，同 时已经i正实它对以下物质特别有效，即信号调节物的亚群(subset), i"列^口， Raf ( Schulte,T.W.e "/.' /997， S/ocAem. 5/<9/ A>^. i ^s. 239:655-9; Schulte, T.W., e a/., 1995， JS/o/.CTzem. 270:24585-8 )、月包 核甾体受体(nuclear steroid receptors) ( Segnitz,B.，和 U.Gehring. 1997, 乂肠/.C/z缓，272:18694-18701; Smith,D.F. " a/" 1995， Mo/. Ce〃.Sz'o/. 15:6804-12 )、 v-wc ( Whitesell, L.," "/.，1994，/^0^"//.^^^.&/.^^ 91:8324-8328 )、以及某些横^争膜的 酪氨酸激酶(Sepp-Lorenzino,L.， " a/.， 1995, C/z，,， 270:16580-16587 ),例如EGF受体(EGFR )和Her2/Neu ( Hartmann， F.， " a/" 1997， /""Ca騰r 70:221-9; Miller, R" a/" 1994， 7^.54:2724-2730; Mim誦gh,E.G.,"/.，1996， C/z，.， 271:22796-801; Sch匿，R." a/" 1995， 乂她dC7z缀38:3806-3812 )、 CDK4、和突变体p53。Erlichman e a/.,Proc.AACR( 2001 ),42， abstract 4474。这些蛋白质的诱导袢霉素损失导致某些调节路径遭到选择性 石皮坏，并造成在细月包周期的特 朱阶^:4亭滞生长(Muise-Heimericks， R.C "/.， 1998， J.伤o/.C7zew" 273:29864-72 ),以及凋亡、和/或导致 #1治疗纟田月包的分4匕(Vasilevskaya, A, et al., 1999， C""cer 7 e&, 59:3935-40 )。(a) 采用实施例44所述的方法，由实施例43步骤C得到的4I^Nr和制备 2.16得到的游离磁形式的化合物，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备袢霉素的方法，包括以下步骤：　　　　（ａ）提供挥发性非质子溶剂中的袢霉素；　　　　（ｂ）通过蒸发浓缩所述袢霉素；　　　　（ｃ）向步骤（ｂ）的产物中加入挥发性质子溶剂；以及　　　　（ｄ）在适宜条件下脱除所述挥发性质子溶剂，提纯所述袢霉素，所述脱除可采用过滤步骤完成。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张琳，马库斯F贝姆，西埃德塞加，
申请(专利权)人：康福玛医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]