一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用途技术

本发明专利技术涉及一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用于制备药物的用途。该化合物具有如右的结构式，由如右结构式的化合物１为起始原料制备，合成步骤简洁，成本低廉，适合工业生产。本发明专利技术的化合物可以用于制备奈必洛尔等药物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类苯并二氢吡喃类化合物、合成方法和用于制备奈必洛尔等药 物的用途。奈必洛尔(nebivolol， lobivon， nebilet， R-65824)由比利时杨森公司研制， 1997年在美国生产上市。其化学名为(RSSS)和(SRRR)-a， a，-亚胺基-双(亚甲 基)-双的外消旋化合物(RSSS) and (SRRR) -a， a'-(i)--bis 。其化学结构式为分子式为C22H25F2N04,相对分子质量为FW405.44。该药系第三代P-肾上腺素 受体拮抗剂，具有高度^受体选择性和轻度血管扩张作用，小剂量时无负性肌 力作用，心衰病人耐受好。作为抗高血压药物，奈比洛尔目前已有多个专利报道 (如W02008010022; USP20070149612 Al; USP20070021623 Al)。人们希望发展一条步 骤简洁、成本低廉、适合工业生产的工艺路线。本专利技术要解决的问题是提供一类新的苯并二氢吡喃类化合物、其制备方法及 其在制备药物如奈必洛尔中的用途。本专利技术提供了一类苯并二氢吡喃类化合物，其具有如下结构式
技术介绍

技术实现思路
<formula>formula see original document page 7</formula>式中R'代表H、对甲苯磺酰基，R2代表CH2N02、 COOH、 COOR4或CH20H， 其中W代表d C4的烷基，W代表氟，^代表或lllm'""。推荐的本专利技术的苯并二氢吡喃类化合物具有如下结构式OR1式中R'、 W如前所述。进一步推荐的本专利技术的苯并二氢吡喃类化合物具有如下结构式-OTs其中W代表d C4的垸基，Ts代表甲苯磺酰基。本专利技术还提供了上述化合物的合成方法，包括如下歩骤a)，歩骤a)、 b)， 步骤a) c)，步骤a) d)或步骤a) e):a) .化合物1或l'和硝基甲垸在含有5 40%重量的碱，如NaOH作用下反应得到 化合物2或2';b) .在有机溶剂中，化合物2或2'和醋酸、亚硝酸钠反应得到化合物3或3';c) .在有机溶剂中，化合物3或3'和Cl C4的盐酸醇溶液反应得到化合物4或4';d) .在有机溶剂中，化合物4或4'和对甲苯磺酰氯在有机碱作用下反应得到化合物 5或5、e) .在有机溶剂中，化合物5或5'经氢化反应得到化合物6或6'。所述的化合物1(l') 6(6')具有如下结构式<formula>formula see original document page 8</formula>所述的化合物1(l') 6(6')的结构式中的W如前所述。 本专利技术的合成方法优选的反应条件如下所述的步骤a)中化合物1或1'和硝基甲烷的摩尔比为1-100:1，，反应温度 为0 50'C,反应时间0.5~5小时，所述的碱是一价金属氢氧化合物，推荐NaOH;所述的步骤b)中，化合物2或2'、醋酸和亚硝酸钠的摩尔比为1:1 100:1 100，反应温度为0 10(TC，反应时间1 24小时，所述的有机溶剂推荐二甲亚 砜；所述的步骤c)中，化合物3或3'、 C1 C4的盐酸醇溶液的摩尔比为1:1 100，反应温度为0 100°C，反应时间为0.5 24小时，所述的醇优选甲醇或乙醇等；所述的步骤d)中，化合物4或4'、对甲苯磺酰氯、有机碱的摩尔比为 1:1 50:1 50，反应温度为0 50'C，反应时间卜24小时，所述的有机溶剂推荐 二氯甲垸，所述的有机碱可以是吡啶(Py)、三乙胺等；所述的歩骤e)中，化合物5或5'和硼氢化钠的摩尔比为1:1~50,反应温度为 0~100'C,反应时间1 24小时，所述的有机溶剂推荐四氢呋喃。所述的化合物1(l') 6(6')优选分别依次对应具有如下结构式的化合物:所述的化合物1(l') 6(6')的结构式中的W如前所述。所述的有机溶剂可以是二氧六环、二甲亚砜、乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯 或四氢呋喃等；所述的还原剂是硼氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化 锂、三乙酸硼氢化钾或钯一碳；所述的氧化剂是三氧化铬、二氧化锰、二甲亚砜 一草酰氯、高碘酸酯、三苯基碳酸铋氧化物、铂催化氧化或N-甲基吗啉-N-氧化 物。本专利技术的化合物1和l'推荐采用本专利技术的如下方法合成由化合物II与化 合物III或IV在有机溶剂中经反应拆分得到光学活性的化合物I;光学活性的化 合物I经氢化还原反应得到化合物V;化合物V经烷基化得到化合物VI;化合 物VI经还原反应得到化合物VII;化合物VII经氧化反应获得化合物1和l'。所述的化合物n vn的结构式如下:<formula>formula see original document page 10</formula>所述的W代表氟。进一步的描述如下所述的化合物l通过下述(1) (5)的五歩骤获得 (1 )由化合物II与化合物III或IV在有机溶剂中经反应拆分得到光学活性的化合物I，有机溶剂推荐丙酮，化合物(11)、化合物(III)或(IV)的摩尔比 为l: 0:1~10，反应温度为0 5(TC，反应时间0.25 5小时，或者反应后再经重 结晶；(2) 光学活性的化合物I经氢化还原反应得到化合物V;还原剂为钯一碳还原剂，化合物(I)和还原剂的摩尔比为卜塑，反应温度为25 10(TC/1.01 X105Pa~2. 02X106 Pa，反应时间1 10小时；(3) 化合物V经烷基化得到化合物VI;烷基化试剂为C1 C4的醇，化合 物(V)和垸基化试剂的摩尔比为1:1~100，反应温度为0~100°C，反应时间0.5 24小时；(4) 化合物VI经还原反应得到化合物VII;化合物(VI)和还原剂的摩尔 比为1:1~100，反应温度为0-10(TC，反应时间1 24小时，所述的还原剂是硼 氢化钠、硼氢化钾，氢化锂铝、三乙基硼氢化锂、三乙酸硼氢化钾或钯一碳；(5) 化合物VII经氧化反应获得化合物1，化合物(VI)和氧原剂的用量 摩尔比为1:1 10Q,反应温度为0~100°C，反应时间1 24小时，所述的氧化剂是三氧化铬、二氧化锰、二甲亚砜一草酰氯(Swem氧化剂)、高碘酸酯、三苯 基碳酸铋氧化物、铂催化氧化或N-甲基吗啉-N-氧化物。所述的化合物II推荐可采用如下方法合成:上述反应路线推荐的反应条件如下化合物9和顺丁烯二酸酐(Maleic anhydride)和A1C13的摩尔比为1:1:1~1:50:50, 反应温度为0 100'C,反应时间为0.25 10小时，所用有机溶剂为二氯乙烷。化 合物10和碳酸钾的摩尔比为1:1~50,反应温度为0~100°C，反应时间为0. 5~10 小时，所用溶剂为水。本专利技术的化合物可用于制备药物，例如制备奈必洛尔，优选的路线如下其 中化合物1 6或l' 6'的制备路线可如前所述，从化合物6或6'丌始制备获得。 本专利技术采用如下步骤制备奈必洛尔药物 '(1) 化合物6或6'在叔丁醇钠或叔丁醇钾作用下发生，小环化反应得到化合 物7;化合物6或6'和叔丁醇钾的摩尔比为1:1~50，反应温度为(K100'C，反应 时间为0. 5 10小时；(2) 化合物1或l'和硝基甲垸在碱本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类苯并二氢吡喃类化合物，其特征是具有如下结构式：　　　　＊＊＊，　　　　式中Ｒ↑［１］代表Ｈ或对甲苯磺酰基，Ｒ↑［２］代表ＣＨ↓［２］ＮＯ↓［２］、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ↑［４］或ＣＨ↓［２］ＯＨ，其中Ｒ↑［４］代表Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］的烷基，Ｒ↑［３］代表氟，＊代表键的构型＊或＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：马大为，张卫锋，吴清泉，崔媛媛，谢卫青，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]