噻唑基哌啶衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如说明书和权利要求书中定义。本发明专利技术还涉及其药用盐，以及包含这些化合物的药物组合物和它们的制备方法。所述化合物可用于治疗和／或预防与Ｈ３受体的调节有关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】噻唑基哌啶衍生物本专利技术涉及新型的噻唑-2-基-哌啶衍生物，它们的制备，含有它们的药物组合物和它们作为药物的应用。本专利技术的活性化合物可用于治疗肥胖病 和其它病症。 具体地，本专利技术涉及以下通式的化合物，苯基，其是未取代的或被1个或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代垸基，低级烷氧基，低级卤代烷 氧基，氰基，吡咯基和低级羟基垸基，四氢化萘基，其是未取代的或被1至4个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基； 苯并二氧杂环戊烯基， 苯并二氧杂环庚烯基，吡啶基，其是未取代的或被1个或2个基团取代的，所述的基团独立 地选自低级烷基，卤素，低级卤代垸基，低级垸氧基，低级卤代 烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基，吡嗪基，其是未取代的或被1个或2个基团取代的，所述的基团独立 地选自低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代、N其中R1选自:环烷基，烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基垸基， 噻吩基，其是未取代的或被1个或2个基团取代的，所述的基团独立 地选自低级烷基，卤素，低级卤代垸基，低级垸氧基，低级卤代 烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基，和-CO-NR4R5，其中R4为氢或低级垸基，R5为苯基，其是未取代的或被1个或2个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基垸基，或RA和RS与它们连接的氮原子一起形成4-， 5-， 6-或7-元饱和或部 分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另 外杂原子， 所述的饱和杂环是未取代的或被1、 2或3个基团取代的，所述的基团独立地 选自低级烷基，卣素，卣代垸基，羟基，低级羟基烷基，低 级垸氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基，二垸基氨基，氨基甲 酰基，低级垸基磺酰基，和低级卣代烷基羰基氨基，或 是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的或被1、 2或3个基团取代的，所述的基团独立地选自低级烷基，低级烷氧基和卤素；R2为氢或低级烷基；R3为C3-CV烷基或环烷基；及其药用盐。式I的化合物是组胺3受体(H3受体)的拮抗剂和/或反向激动剂。 组胺(2-(4-咪唑基)乙胺)是胺能神经递质中的一种，其广泛分布在整个 身体内，例如胃肠道(Burks 1994， Johnson L.R.编辑，Physiology of the Gastrointestinal Tract, Raven Press, NY，第211-242页)。组胺调节各种各 样的消化病理生理事件，如胃酸分泌，肠运动性(Leurs等，Br J. Pharmacol. 1991， 102，第179-185页)，血管舒縮反应，肠炎症反应和变态反应(Raithel 等，Int. Arch. Allergy Immunol. 1995， 108， 127-133)。在哺乳动物的脑中，组胺是在被组胺激活的细胞体中合成的，所述被组胺激活的细胞体是在后 底下丘脑的结节乳头状核的中央发现的。从那，被组胺激活的细胞体投射到不同脑区域(Panula等，Proc. Natl, Acad. Sci. USA 1984， 81， 2572-2576; Inagaki等，J. Comp. Neurol 1988， 273， 283-300)。根据当前知识，组胺通过四种不同的组胺受体(组胺Hl、 H2、 H3和 H4受体)介导它在CNS和周围中的所有作用。H3受体主要位于中枢神经系统(CNS)中。作为自身受体，H3受体组 成型地抑制组胺从被组胺激活的神经元的合成和分泌(Arrang等，Nature 1983， 302， 832-837; Arrang等，Neuroscience 1987， 23， 149-157)。作为 异源受体(heteroreceptor)， H3受体还调节其它神经递质如乙酰胆碱、多巴 胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，尤其在中枢神经系统和外周器官如 肺、心血管系统和胃肠道中(Clapham&Kilpatrik， Br. J. Pharmacol. 1982， 107， 919-923; Blandina等，The Histamine H3 Receptor (Leurs RL禾口 Timmermann H编辑，1998，第27-40页，Elsevier, Amsterdam, The Netherlands). H3受体是组成型活性的，意思是甚至在没有外源组胺的情 况下受体也被增强性(tonically)激活。在抑制性受体如H3受体的情形中， 这种内在活性导致祌经递质释放的增强抑制。因此，可能重要的是H3R 拮抗剂也将具有反向激动剂活性而阻断外源组胺作用和将受体从其组成 型活性(抑制性)形式转变为中性状态。H3受体在哺乳动物CNS中的广泛分布指示该受体的生理作用。因此， 已经提出作为各种适应症的新药幵发目标的治疗潜力。H3R配体-作为拮抗剂、反向激动剂、激动剂或部分激动剂-的施 用可能影响脑和周围中的组胺水平或神经递质的分泌，并因此可以用于治 疗数种病症。这些病症包括肥胖病，(Masaki等；Endocrinol. 2003， 144， 2741-2748; Hancock等，European J. of Pharmacol. 2004， 487, 183-197)， 心血管病症如急性心肌梗死、痴呆和认知障碍如注意缺陷多动障碍(ADHD) 和早老性痴呆，神经系统疾病如精神分裂症、抑郁、癫痫、帕金森病和癫 痫发作或抽搐、睡眠障碍、发作性睡眠症、疼痛，胃肠病症，前庭功能障 碍如美尼尔氏症，药物滥用和晕动症(Timmermann， J. Med. Chem. 1990， 33， 4-11)。因此，本专利技术的一个目的在于提供选择性的、直接作用的H3受体拮 抗剂或者反向激动剂。这些拮抗剂/反向激动剂可用作治疗活性物质，特别是用于治疗和/或预防与H3受体的调节有关的疾病。在本说明书中，术语"烷基"，单独或者与其它基团组合，表示l-20个 碳原子、优选l-16个碳原子、更优选l-10个碳原子的支链或直链一价饱 和脂族烃基。术语"低级垸基"或"C,-C8-烷基"，单独或组合，表示l-8个碳原子的直 链或支链烷基，优选1-6个碳原子的直链或支链烷基，特别优选1-4个碳 原子的直链或支链烷基。直链和支链C,-CV垸基的实例有甲基、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、 同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。术语"环烷基"或"Cw-环烷基"表示含有3-7个碳原子的饱和碳环，如环 丙基，环丁基，环戊基，环己基或环庚基。特别优选的是环丙基，环戊基 和环己基，其中尤其优选的是环戊基。术语"低级烷氧基"是指基团R'-0-，其中R'是低级垸基，并且术语"低 级垸基"具有上面给出的含义。低级垸氧基的实例有例如甲氧基，乙氧基， 正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选 甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。术语"垸基磺酰基"或"低级烷基磺酰基(sulfanyl)"是指基团R'-S(0)2-， 其中R'是低级垸基和术语"低级烷基"具有上面给出的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式Ⅰ的化合物：＊＊＊Ⅰ其中Ｒ↑［１］选自：苯基，其是未取代的或被１个或２个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基， 四氢化萘基，其是未取代的或被１至４个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基；苯并［１，３］二氧杂环戊烯基，苯并［１，４］二氧杂环庚烯基， 环烷基，吡啶基，其是未取代的或被１个或２个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基，吡嗪基，其是未取代的或被１个或２个基团取代的，所述的基团独立地 选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和低级羟基烷基，噻吩基，其是未取代的或被１个或２个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级卤代烷基，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氰基，吡咯基和 低级羟基烷基，和－ＣＯ－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］，其中Ｒ↑［４］为氢或低级烷基，Ｒ↑［５］为苯基，其是未取代的或被１个或２个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素，低级烷氧基和低级羟基烷基，或Ｒ↑［４ ］和Ｒ↑［５］与它们连接的氮原子一起形成４－，５－，６－或７－元饱和或部分不饱和的杂环，所述的杂环任选含有选自氮、氧或硫中的另外杂原子，所述的饱和杂环是未取代的或被１、２或３个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基，卤素 ，卤代烷基，羟基，低级羟基烷基，低级烷氧基，氧代，苯基，苄基，吡啶基，二烷基氨基，氨基甲酰基，低级烷基磺酰基，和低级卤代烷基羰基氨基，或是与苯环稠合的，所述的苯环是未取代的或被１、２或３个基团取代的，所述的基团独立地选自：低级烷基， 低级烷氧基和卤素；Ｒ↑［２］为氢或低级烷基；Ｒ↑［３］为Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］－烷基或环烷基；及其药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：马蒂亚斯海因里希内特科文，奥利维耶罗什，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]