本发明专利技术涉及４－（４－甲基哌嗪－１－基甲基）－Ｎ－［４－甲基－３－（４－（吡啶－３－基）嘧啶－２－基氨基）苯基］－苯甲酰胺（式Ⅰ化合物，见下文）的甲烷磺酸加成盐的δ和ε晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊断方法或治疗温血动物的方法中的用途，以及它们用作中间体或在制备用于诊断方法或用于治疗温血动物特别是人类的药物制剂中的用途。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】甲磺酸伊马替尼的S和￡晶形本专利技术涉及4-(4-甲基哌溱-l-基甲基)-N--苯甲酰胺(式I化合物，见下文)的甲烷磺酸加成盐的特 定晶形、它们的某些制备方法、包含这些晶形的药物组合物，和它们在诊 断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法中的用途，以及它们 用作中间体或制备用于诊断方法或优选地用于温血动物特别是人类的治疗方法的药物制剂的用途。
技术介绍
4-(4-甲基哌嗓-l-基曱基)-1^-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯 基-苯甲酰胺，也称为伊马替尼，其制备方法及其用途，特别是其作为抗 肿瘤药物的用途，描述于1993年10月6日公开的EP-A-0 564 409和很多其他国家的相应申请中。在这些公开物中仅例举了该化合物的游离形式(而 不是盐形式)。4-(4-甲基哌嗪-l-基甲基)-N-4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯 基-苯甲酰胺的曱烷磺酸盐，也称为曱磺酸伊马替尼或STI571，其a和p 晶形及其药学用途描述于US 6,894,051中。甲磺酸伊马替尼是药物 Gleevec (Glivec⑧)的活性成分，该药物是一种批准用于治疗慢性髓样白血 病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)的药物。甲磺酸伊马替尼的另 一种多晶形 物，即所谓的Hl-晶形，描述于W02004/106326中。现在令人惊讶地发现，某些条件下可以得到该甲烷磺酸盐的新晶形， 其在下文中称为3晶形和s晶形，并且其具有有利的用途和性质。专利技术详述以下借助附图和其它辅助办法来更详细地描迷本专利技术。本专利技术特别涉及基本上纯的晶形，优选那些在下文中称为式I的伊马 替尼甲烷磺酸加成盐的3晶形和￡晶形(I)附图简述附图说明图1:显示式I化合物甲烷磺酸加成盐的S晶形的X-射线衍射图，在 X射线图中，横轴(x-轴)所示为衍射角20，而纵轴O-轴)所示为镨线相对强 度(经过背景校正的峰强度)。在Bruker D8上用Cu Ka放射源(Kal辐射， 波长k= 1.54060埃)测定X射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光 强度成比例。胶片使用谱线扫描仪进行扫描。观测到X射线衍射图中最强 的傳线在衍射角20为19.8°处，具有100%的谱线相对强度。更广泛而言， S晶形的特征在于在衍射角20为19.2。 (70)、 19.4° (51)、 19.8。 (100)、 20.3。 (60)、 20.7。 (52)、 20.9。 (65)和21.1° (69)处所具有的衍射。在式I化合物甲烷磺酸加成盐的S晶形的基本上纯的材料中，可以在 衍射角26为16.5。 (44)、 16.8。 (44)、 19.2。 (70)、 19.4。 (51)、 19.8。 (100)、 20.3。 (60)、 20.7。 (52)、 20.9。 (65)、 21.1。 (69)和22.7° (41)处观测到谱线。根据所 用的X射线衍射分析仪器和所分析的含有式I化合物甲烷磺酸加成盐的3 晶形的材料纯度，可能会在下列衍射角29处观测到具有30%或更高的镨 线相对强度的谱线(谱线相对强度在括号内给出)2.2° (35)、 13.0° (39)、 14.4° (36)、 16.0。 (34)、 16.5。 (44)、 16.80(44)、 19.2。 (70)、 19.4。 (51)、 19.8。 (100)、 20.3。 (60)、 20.7。 (52)、 20.90 (65)、 21.1。 (69)、 21.5。 (36)、 22.7° (41)、 23，7。 (33)、 24.4。 (37)、 24.70 (33)、 25.3。 (31)、 25.6。 (34)、 26.30 (39)和28.1。 (34)。<formula>formula see original document page 8</formula>式I化合物曱烷磺酸加成盐的S晶形还可以通过在衍射角20为7.8、 8.3和9.0处所观测到的X射线衍射图中的诿线来表示其特征。图2:显示式I化合物甲烷磺酸加成盐的s晶形的X-射线衍射图。在 X射线图中，横轴(x-轴)所示为衍射角26，而纵轴(j-轴)所示为谱线相对强 度(经过背景校正的峰强度)。在Bruker D8上用Cu Ka放射源(Kal辐射， 波长X= 1.54060埃)测定X射线粉末衍射图。胶片上的谱线的光密度与光 强度成比例。胶片使用镨线扫描仪进行扫描。观测到X射线衍射图中最强 的镨线在衍射角20为20.7°处，具有100%的语线相对强度。￡晶形的特征 在于以下衍射角2e处的衍射(a)17.0°，所述峰具有99的语线相对强度； (b)18.5°，所述峰具有80的镨线相对强度；(c) 19.6°，所述峰具有78的镨 线相对强度和(d) 20.7。，所述峰具有100的谱线相对强度。更广泛而言，￡ 晶形的特征在于在衍射角20为13.9° (58)、 17.0。 (99)、 17.9。 (59)、 18.5。 (80)、 19.6。 (78)、 20.7。 (IOO)和24,1° (62)处所具有的衍射。在式I化合物甲烷磺酸加成盐的￡晶形的基本上纯的原料中，可以在 衍射角29为12.7。 (48)、 13.9。 (58)、 17.0。 (99)、 17.9。 (59)、 18.5。 (80)、 19.6。 (78)、 20.7。 (100)、 21.4。 (40)、 23.6。 (49)、 24.1。 (62)和28.2。 (45)处观测到 i瞽线。根据所用的X射线衍射分析仪器和所分析的含有式I化合物甲烷磺 酸加成盐的￡晶形的材料纯度，可能会在下列衍射角29处观测到具有30% 或更高的i普线相对强度的谱线(谱线相对强度在括号内给出)9.4° (35)、 11.9。 (36)、 12.7。 (48)、 13.3。 (35)、 13.90 (58)、 15.0。 (37)、 15.3。 (32)、 17.0。 (99)、 17.90(59)、 18.5o(80)、 19.0。 (34)、 19.60 (78)、 20.7° (100)、 21.4o(40)、 23.6° (49)、 24.1。 (62)和28.2。 (45)。式I化合物甲烷磺酸加成盐的s晶形还可以通过在衍射角20为9.4处 观测到的X射线衍射图中的傳线来表示其特征。术语"基本上纯的，，在本专利技术的上下文中理解为特别是指，至少90%、 优选至少95%、最优选至少99%重量比的式1化合物曱烷磺酸加成盐晶体 以本专利技术所述的晶形存在，尤其是3晶形和s晶形。在上下文中所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的6晶形基本上显示如图1所示的X-射线衍射图，术语"基本上"是指至少应当存在图1所示的 图谱中的主要谦线，即与图镨中最强的谱线相比具有大于20%、特别是大 于30%的谦线相对强度的那些谱线。在上下文中所述的式I化合物甲烷磺酸加成盐的￡晶形基本上显示如 图2所示的X-射线衍射图，术语"基本上"是指至少应当存在图2中所示 的图谱中的主要谱线，即与图镨中最强的语线相比具有大于20%、特别是 大于30%的谱线相对强度的那些谱线。本专利技术还特别地涉及其中本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物的甲烷磺酸加成盐的δ晶形 ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M穆兹，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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