式（Ⅰ）的化合物及其药用盐和酯，其中Ｒ↑［１］－Ｒ↑［４］具有权利要求１中给出的含义，可以药物组合物形式使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡唑啉酮衍生物本专利技术涉及新的吡唑啉酮衍生物，其用作llb-HSDl抑制剂(T2D)。 本专利技术特别涉及下式的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>(I)其中R1是氢，垸基，环垸基，环垸基烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基，吡啶基 甲基或杂环基；条件是当W是氢时，R3是金刚烷基或被1-3个独立地 选自垸基，羟基，卤素和卤代垸基的取代基所取代的金刚垸基；R2是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，苯并噻唑基，双环(2.2.1)庚基或双 环(2.2.2)辛基，其中双环(2.2.1)庚基和双环(2.2.2)辛基任选地被1-3个独 立选自烷基，羟基，卤素和卤代垸基的取代基所取代；或R'和R 与它们所连接的氮原子一起形成吡唑烷，六氢-哒嗪，(1，2)二氮 杂环庚烷或2，3，4，5,四氢-lH-苯并(c)(l,2)二氮杂萆，其中吡唑垸，六氢 -哒嗪，(1,2)二氮杂环庚烷和2,3，4，5，四氢-lH-苯并(c)(l,2)二氮杂罩任选 地被l-3个烷基所取代； 或R1和R4 —起形成-(CH2)m-; m是3, 4， 5或6;R3是环丙基，芳基环丙基，异丙基，叔-丁基，金刚烷基或双环(2.2,2)辛基，其中金刚垸基和双环(2.2.2)辛基任选地被1-3个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代垸基的取代基所取代； R4是氢，垸基，环烷基，芳氧基烷基，垸基羰基氨基芳氧基烷基，垸氧基垸基，芳基，芳垸基，卤代烷基或卤代环垸基；或R3和R4 —起形成-(CH2)n-;n是3，4, 5或6;及其药用盐和酯；条件是当R3和R4 —起形成-(CH2)。-时，R1是烷基和R2 不是氢或烷基；条件是当W是氢或烷基时，RS不是异丙基；条件是不包 括3-环丙基-4-异丙基-2-甲基-l-苯基-3-吡唑啉-5-酮；1,2-二氢-5-甲基-4-三环(3.3.1.13,7)癸-1-基-3H-吡唑-3-酮(l，2-dihydro-5-methyl-4-tricyclo (3.3.1.13 ，7)dec-1 -yl-3H-pyrazol-3-one); 1 ，2,3,4,6,7,8,9-八氢-10H， 12H- 口引唑 并(l，2-a)吲唑-10,12-二酮；1,2，4,5,6,7-六氢-l-甲基-2-苯基-3H』引唑-3-酮； 1，4，5，6-四氢-l-甲基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1,4,5，6-四氢-1-苄 基-2-苯基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4,5，6-四氢-1-乙基-2-(4-甲基)-苯 基-3(2H)-环戊二烯并吡唑啉酮；1，4，5，6-四氢-l-乙基-2-苯基-3(2H)-环戊二 烯并吡唑啉酮；禾Q 1,4，5，6,7，8-六氢-l-甲基-2-苯基-3(2H)-环庚三烯并吡唑 啉酮。糖皮质激素(人的皮质醇，小鼠和大鼠的皮质甾酮)是一类重要的肾上 腺类固醇，其调节许多代谢和体内平衡过程，并且形成响应应激的关键成 分。糖皮质激素经由细胞内糖皮质激素受体和某些组织中的盐皮质激素受 体起作用；所述两类受体都是核转录因子。糖皮质激素对靶组织的作用不 仅依赖于循环类固醇浓度和受体的细胞表达，而且依赖于主要决定糖皮质 激素与活化形式的受体的接近程度的细胞内的酶。11(3-羟基类固醇脱氢酶(liP-HSD's)催化主要的活性ll-羟基-糖皮质激素(人的皮质醇)和它们的无 活性ll-酮代谢物(人的可的松)的相互转化。酶ll卩-羟基类固醇脱氢酶1型(11(3-HSD1)使无活性和活性糖皮质激素 互变，从而在细胞激动剂浓度的局部调节中起主要作用，并且因此在靶组 织中激活皮质类固醇受体。在霍夫曼-拉罗奇有限公司的最近研究中，使 用基因阵列技术分析了瘦和肥胖人的基因表达的差异，以确定可能与胰岛 素抗性或变化的代谢有关的基因表达的特殊变化。该研究揭示，肥胖个体 中脂肪组织中的11(3-HSD1的mRNA被上调了大约2倍。此外，小鼠脂 肪细胞中11P-HSD1的过表达导致内脏肥大和综合症-X状表型(Masuzaki H.等，Science. 2001 Dec7; 294(5549):2166-70.)。总之，这些数据非常强烈 地表明了 lip-HSDl在肥胖的诱导和葡萄糖体内平衡的削弱及脂类参数中 的重要作用。因此，这种酶的选择性抑制能够降低2型糖尿病患者的血糖水平，使升高的脂类参数正常和/或降低肥胖受试者的体重。对人的ll卩-HSDl抑制可能具有有利效果的第一个药理学指示是通过使用生胃酮(carbenoxolone)获得的，生胃酮是同时抑制llp-HSDl和相关 酶11(3-HSD2的抗溃疡药。生胃酮治疗导致胰岛素灵敏度的提高，这表明 抑制11(3-HSDl可以降低细胞皮质醇水平，因此使其一些有害效果最小化。 (Walker等，1995; J. Clin. Endocrinol. Metab. 80， 31155-3159)。11|3-HSD1在许多组织中，包括肝、脂肪组织、血管平滑肌、胰和脑 中表达。其活性取决于NADP(H)，并且与其底物的亲合力较低(与 11(3-HSD2比较)。组织中的11(3-HSDl是均匀的，并且在纯化时是双向的， 同时表现出11(3-脱氢酶和11(3-还原酶反应，其中脱氢酶活性稳定性较高 (P.M. Stewart和Z. S. Krozowski， Vitam. Horm. 57 (1999), 249-324页)。然 而，当在完整细胞中测试酶活性时，lip-还原酶活性是主要的，其从惰性 的11-酮形式再生活性糖皮质激素。这种糖皮质激素再生将有效增加细胞 内糖皮质激素水平，从而放大糖皮质激素活性。正是这种升高的细胞皮质 醇浓度可能导致肝葡萄糖生成增加、脂肪细胞分化和胰岛素抗性。11(3-HSDl的抑制应当不仅减轻典型的综合症-X/糖尿病相关症状， 而且还减少和没有主要的副作用。非特异性抑制剂生胃酮的研究突出了 开发特异性11P-HSD1抑制剂的重要性。11|3-HSD2酶的抑制是很难容忍 的，并且导致血压升高。相反，ll卩-HSDl的抑制应当具有相当的容忍 性，因为11(3-HSD敲除小鼠被证明是健康的，并且对肥胖或应激引起的 高血糖有抗性(Kotelevtsev Y.等，Proc Natl Acad Sci USA. 1997 Dec 23; 94 (26): 14924-9)。类似地，通过饥饿，这些小鼠削弱了涉及糖异生的关 键性肝脏酶的激活。另外，这些小鼠具有改善的脂类和脂蛋白分布曲 线，表明HSD1的抑制可能高度有效和安全。最近研究表明，11(3-HSDl 抑制剂可能对于降低高血压(Masuzaki H.等，J Clin Invest. 2003 July; 112(1):83-90; Rauz S.等，QJM. 2003 July; 96(7):481画90)、提高认知(S和 eep TC.等，Proc Natl Acad Sci USA. 2004 Apr. 27; 101 (17):6734-9)、或 改善早老性痴呆相关的缺陷也是有利的。总之，ll卩-HSDl抑制可能是治 疗糖尿病、肥胖和其它疾本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］是氢，烷基，环烷基，环烷基烷基，芳烷基，卤代烷基，芳基，吡啶基甲基或杂环基；条件是当Ｒ↑［１］是氢时，Ｒ↑［３］是金刚烷基或被１－３个独立地选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代的金刚烷基； Ｒ↑［２］是氢，烷基，环烷基，芳基，芳烷基，苯并噻唑基，双环（２．２．１）庚基或双环（２．２．２）辛基，其中双环（２．２．１）庚基和双环（２．２．２）辛基任选地被１－３个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代； 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］与它们所连接的氮原子一起形成吡唑烷，六氢－哒嗪，（１，２）二氮杂环庚烷或２，３，４，５，四氢－１Ｈ－苯并（ｃ）（１，２）二氮杂＊，其中吡唑烷，六氢－哒嗪，（１，２）二氮杂环庚烷和２，３，４，５，四氢－１Ｈ－苯并（ｃ）（１，２）二氮杂＊任选地被１－３个烷基所取代； 或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［４］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－； ｍ是３，４，５或６； Ｒ↑［３］是环丙基，芳基环丙基，异丙基，叔－丁基，金刚烷基或双环（２．２．２）辛基，其中金刚烷基和双环（２．２．２）辛基任选地被１－３个独立选自烷基，羟基，卤素和卤代烷基的取代基所取代； Ｒ↑［４］是氢，烷基，环烷基，芳氧基烷基，烷基羰基氨基芳氧基烷基，烷氧基烷基，芳基，芳烷基，卤代烷基或卤代环烷基； 或Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－； ｎ是３，４，５或６； 及其药用盐和酯；条件是当Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］一起形成－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－时，Ｒ↑［１］是烷基和Ｒ↑［２］不是氢或烷基；条件是当Ｒ↑［４］是氢或烷基时，Ｒ↑［３］不是异丙基；并且条件是不包括３－环丙基－４－异丙基－２－甲基－１－苯基－３－吡唑啉－５－酮；１，２－二氢－５－甲基－４－三环（３．３．１．１３，７）癸－１－基－３Ｈ－吡唑－３－酮；１，２，３，４，６，７，８，９－八氢－１０Ｈ，１２Ｈ－吲唑并（１，２－ａ）吲唑－１０，１２－二酮；１，２，４，５，６，７－六氢－１－甲基－２－苯基－３Ｈ－吲唑－３－酮；１，４，５，６－四氢－１－甲基－２－苯基－３（２Ｈ）－环戊二烯并吡唑啉酮；１，４，５，６－四氢－１－苄基－２－苯基－３（２Ｈ）－环戊二烯并吡唑啉酮；１，４，５，６－四氢－１－乙基－２－（４－甲基）－苯基－３（２Ｈ）－环戊二烯...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：库尔特阿姆雷因，丹尼尔洪齐格，贝恩德库恩，亚历山大V迈韦格，维尔纳奈德哈特，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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