本发明专利技术属于化学合成领域，涉及一种实用有效的制备７－烷氧基－２，９－二氮芴的方法。本发明专利技术以取代苯基硼酸和４－氯－３－硝基吡啶为原料，采用Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应制备３－硝基－４－取代苯基－吡啶；再经常压氢化还原、重氮化以及迭氮取代反应制备３－叠氮－４－取代苯基－吡啶化合物后，在惰性溶剂中热解反应成环制得７－烷氧基－２，９－二氮芴衍生物。本发明专利技术方法采用的原料廉价易得，总收率高于现有技术，能明显降低成本；同时不需要依赖高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。
【技术实现步骤摘要】
,9-二氮芴衍生物的方法
本专利技术属于化学合成领域，涉及7-烷氧基-2， 9-二氮芴衍生物的制备方法。技术背景现有技术公开了 2， 9-二氮芴((3-咔啉)类化合物具有显著的抗菌、抗病毒 和抗肿瘤活性(Rinehart， K. L. et al, US Patent, 4631149， 1986)。其中6， 8-二卤代-7-垸氧基-2， 9-二氮芴是IkB激酶的有效和高选择性的抑制剂 (Ritzeler, 0. et al， Eur. Patent, 1134221， 2001。 Ritzeler， 0. et al， Eur. Patent, 1209158， 2002。)，可用于抗炎和抗肿瘤。目前，已知的7-垸氧基-2， 9-二氮芴衍生物均以昂贵的6-甲氧基-色胺为原 料制备(Ritzeler， 0. et al, Eur. Patent, 1134221 Al， 2001. Ritzeler， 0. et al, Eur. Patent, 1209158 Al, 2002. Adams, J. et al， Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003， 13， 2419.)。实践表明，其制备过程需要用到高温钯-碳脱氢，N-氯代琥珀酰亚胺氯代等步骤，重复性差，卤代反应产生异构体，与主产物难分离， 必须依赖制备高效液相色谱。因此7-烷氧基-2， 9-二氮芴衍生物难以用上述方 法大规模制备或工业生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种实用有效的制备7-垸氧基-2， 9-二氮芴衍生物的 方法。本专利技术方法采用廉价易得的原料，总收率高于现有技术，能明显降低成本； 同时不需要依赖高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。本专利技术所述的制备7-烷氧基-2， 9-二氮芴衍生物(V)的方法通过下述合 成路线甲苯-2M Na2C03 800CPd(PPh3)4B(OH)21) H2/Pd-C/EtOH2) NaN02/H2SO, NaN3其中，Rl为0CH3, 0CH2CH3， 0CH2CH2CH3， 0CH2CH(CH2CH2)或OCH(CH3) 2 ， R2= R3: H或Cl，或R2为CI和R3为H。 上述合成路线中，采用/ #ed 1996， J《1846.中的方法制备化合物I;采用/ 6bc. 1955， 2755.中的方法制备化合物II 。上述合成路线中，以易得的取代苯基硼酸(化合物I )和4-氯-3-硝基吡啶 (化合物II)为原料，采用Suzuki偶联反应高产率地制备联芳烃(化合物ni); 化合物ni经常压氢化还原、重氮化以及迭氮取代反应制备化合物IV，中间产物不 需纯化；最后，化合物IV在惰性溶剂中发生热解反应成环制备化合物V。本专利技术具有下述特点第一，制备了 4- (4'-垸氧基苯基)-3-硝基吡啶(化合物III)及其衍生物 并用于7-垸氧基-2， 9-二氮芴的制备；第二，制备了4- (4'-垸氧基苯基)-3-叠氮吡啶(化合物IV)及其衍生物 并用于7-烷氧基-2， 9-二氮芴衍生物的制备；第三，通过叠氮化合物IV的热解成环反应制备了 7-烷氧基-2， 9-二氮莉及 其衍生物；第四，化合物IV的热解成环反应的溶剂采用十氢萘；第五，与现有技术(Ritzeler， 0. et al, Eur. Patent, 1134221 Al, 2001. Ritzeler, 0. et al， Eur. Patent, 1209158 Al, 2002. Adams, J. et al， Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003， 13， 2419.)相比，本专利技术方法只需经过3步反应，总 收率高于已知方法；采用廉价易得的原料，且本专利技术明显降低了成本，同时不需 要依赖制备高效液相色谱，具有大规模制备或工业生产的前景。具体实施方式实施例11)制备化合物3-硝基-4- (4'-甲氧基苯基)-吡啶(ma)氮气保护下，3. 80克(24 ,1) 3-硝基-4-氯吡啶(II )与0. 56克(0. 50 mraol) 四(三苯基膦)钯溶于80ml甲苯，加入30ml2M碳酸钠溶液，搅拌下滴加4. 20 克(27鹏ol) 4-甲氧基苯基硼酸(Ia)溶于15ml乙醇的溶液，80。C搅拌反 应8小时。冷却至室温，分出有机相，水相用二氯甲垸30ml提取2次，合并有 机相，无水硫酸钠干燥后浓縮。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/ 石油醚=1: 5)，得4.40克(90%)化合物IIIa，淡黄色固体。麵R (CDC13) S : 3.89 (s， 3H)， 6.98-7.01 (dd, J = 6.6Hz， 2. 1Hz, 2H)， 7.29-7.32 (dd, J = 6.6Hz, 1.8Hz, 2H), 7.39-7.41 (d, J = 5. 1Hz, 1H), 8.75-8.77 (d， J = 5. 1Hz， 1H)， 9.02 (s， 1H).2)制备3-叠氮-4- (4'-甲氧基苯基)-吡啶(IVa)0. 50克(2. 1 mmol) 3_硝基-4- (4，-甲氧基苯基)-吡啶(IIIa)溶于20ml乙 醇中，加入0.02克5%钯碳，氢气氛下搅拌12小时，滤去钯碳，浓缩得黄色固 体。溶于10%盐酸溶液1.0 mL， O'C下滴加0.18克(2.5 mmol)亚硝酸钠溶于1. 0 mL水的溶液。搅拌半小时后滴加0. 15克(2. 3 mmol)叠氮化钠溶于1. 0 mL水的溶液，自然升温后搅拌1小时。碳酸钠水溶液碱化，二氯甲烷10ml萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后浓縮。剩余物硅胶层析分离纯化，洗脱剂(乙酸乙酯/石油醚=1: 3)，得0.37克(79%)化合物IVa，淡黄色固体。LH NMR (CDC13) S : 3.87 (s， 3H)， 6.98-7.01 (d, J = 6.6Hz， 2H) ， 7.24-7.26(d， J = 5.1Hz， 1H)， 7.45-7.48 (d， J = 8. 7Hz' 1H), 8.40-8.8,41 (d, J = 4. 8Hz' 1H)， 8.55 (s， 1H).3)制备7-甲氧基-2， 9-二氮芴(Va)0.25克(l.O鹏ol) 3_叠氮-4- (4'-甲氧基苯基)-吡啶(IVa)加入10 mL十 氢萘中，150-20(TC下搅拌反应10-120分钟后冷却，浓缩，剩余物硅胶层析分离 纯化，洗脱剂(甲醇/二氯甲烷=1: 20)，得0.08克(47%)化合物Va，白色固 体。'HNMR (DMS0-d6) S: 3.91 (s, 3H), 6.86-6.91 (dd, J = 8. 7 Hz, 2. 4 Hz， 1H)， 7.14-7.15 (d， J = 2. lHz, 1H)， 7.97-7.99 (d， J = 5. 4 Hz， 1H)， 8. 08-8.11 (d， J = 8. 7Hz， 1H), 8.30-8.32 (d， J = 5. 7 Hz, 1H)， 8.84， (s， 1H) ; ESI-MS (m/z) 199.1 (M+H)。实施例21)制备3-硝基-4- (3'， 5' -二氯-本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种制备７－烷氧基－２，９－二氮芴衍生物的方法，其特征是以取代苯基硼酸和４－氯－３－硝基吡啶为原料，采用Ｓｕｚｕｋｉ偶联反应制备３－硝基－４－取代苯基－吡啶；再经常压氢化还原、重氮化以及迭氮取代反应制备３－叠氮－４－取代苯基－吡啶化合物后，在惰性溶剂中热解反应成环制得７－烷氧基－２，９－二氮芴衍生物。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：王竝，林国强，钟铮，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]
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