本发明专利技术涉及用作Ｖ１ａ受体拮抗剂的吲哚－３－基－羰基－螺－哌啶衍生物，该衍生物由式（Ⅰ）表示，在式（Ⅰ）中，所述螺－哌啶头基团Ａ和基团Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］如文中所定义。本发明专利技术另外涉及：包含此类化合物的药物组合物；它们在药物中用于对抗痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症中的用途；以及制备它们的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为V1a受体拮抗剂的吲哚-3-羰基-螺-哌啶衍生物 本专利技术涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的盐 其中 A选自下面的(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)和(h)基团 其中在(a)中，虚线表示“不存在”或此处为双键； R1为H， 或为任选被CN取代的C1-6-烷基， 或为芳基、5或6元杂芳基或磺酰基芳基，它们可以任选被一个或多个B所取代， 或为-(CH2)m-Ra，其中Ra为 CN、 ORi、 NRiRii、 C3-6-环烷基、3至7元杂环烷基、芳基，或者5或6元杂芳基，它们可以任选被一个或多个B所取代， 或为-(CH2)n-(CO)-Rb或-(CH2)n-(SO2)-Rb，其中Rb为 C1-6-烷基、 C1-6-烷氧基、 C3-6-环烷基、 -(CH2)m-NRiiiRiv、 NRiRii、 C3-6-环烷基、4至7元杂环烷基、芳基，或者5或6元杂芳基，它们可以任选被一个或多个B所取代， 或者R1和R3与它们所连接的吲哚环一起形成5或6元杂环烷基， 该杂环烷基可以被＝O、C(O)O-C1-6-烷基或C1-6-烷基取代； R2为一个或多个H、OH、卤素、CN、硝基、任选被NRiiiRiv取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、-O-CH2-C2-6烯基、苄氧基， 或者两个R2可以与它们所连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥； R3为H， 或为卤素， 或为-(CO)-Rc，其中Rc为 C1-6-烷基、 -(CH2)n-NRiRii、 -(CH2)n-NRiiiRiv、 任选被C1-6-烷基取代的5或6元杂环烷基， 或为C1-6-烷基或芳基，它们可以任选被下列基团所取代 卤素、 -O(CO)-C1-6-烷基、 或被-NH(CO)Rd取代，其中Rd为任选被卤素或硝基取代的C1-6烷基，或者Rd为芳基或5或6元杂芳基，它们可以任选被卤素、硝基、C1-6-烷基或C1-6-卤代烷基取代； R4为一个或多个H、卤素、任选被OH取代的C1-6-烷基或C1-6-烷氧基，或者两个R4可以与它们所连接的苯基环一起形成氧桥或二氧桥； R5为H、C1-6-烷基或芳基； R6为H或C1-6-烷基； R7为H或-SO2-Re，其中Re为C1-6-烷基或芳基； R8为H或C1-6-烷基； X为CH2或C＝O； B为卤素、CN、NRiRii、任选被CN、卤素或C1-6烷氧基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii、(CRiiiRiv)n-苯基或(CRiiiRiv)n-5或6元杂芳基，其中所述苯基或5或6元杂芳基基团任选被一个或多个选自下列基团的取代基所取代 卤素、CN、NRiRii、任选被CN、卤素或C1-6-烷氧基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-卤代烷氧基、C3-6-环烷基、-C(O)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiRii、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiRii； Ri和Rii为H、C1-6-烷基、C1-6-烷基-NRiiiRiv、-(CO)O-C1-6-烷基、-C(O)-NRiiiRiv、-C(O)-C1-6-烷基、-S(O)2-C1-6-烷基、-S(O)2-NRiiiRiv或OH； Riii和Riv为H或C1-6-烷基； m为1至6； n为0至4。 式(I)化合物可以含有某些不对称碳原子。因此，本专利技术包括式(I)化合物的所有的立体异构体形式，包括所有的单独对映异构体及其混合物。 已经发现式(I)化合物对V1a受体具有良好的活性。所以，本专利技术提供了式(I)化合物或其药学上可接受盐在生产用于治疗下列疾病中的药物中的用途，所述疾病为痛经、高血压、慢性心衰、加压素分泌异常、肝硬化、肾病综合征、强迫症、焦虑症和抑郁症。 加压素为9氨基酸肽，主要由下丘脑的室旁核产生。已知有三种加压素受体，均属于I类(class I)G-蛋白偶联受体。VIa受体在脑、肝、血管平滑肌、肺、子宫和睾丸中表达，V1b或V3受体在脑和垂体中表达，V2受体在肾中表达，在肾中它能够调节水的分泌并介导加压素的抗利尿作用。 在外周，加压素作为神经激素，调节血管收缩、肝糖分解和抗利尿。在脑中，加压素作为神经调质并在应激期间在杏仁核中得到提高(Ebner，K.，C.T.Wotjak，等(2002).″在大鼠中强迫游泳触发杏仁核中的加压素释放以调节应激应付策略(Forced swimming triggers vasopressin releasewithin the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats)″欧洲神经科学杂志(EurJNeurosci)15(2)384-8)。V1a受体在脑中广泛表达，特别是在边缘区域(如杏仁核、侧间隔和海马)，这些区域在焦虑的调节中起着重要作用。V1a敲除小鼠在十字迷宫、开放和光-暗循环的盒子中确实表现出焦虑行为的减少(Bielsky，I.F.，S.B.Hu等(2003).″加压素V1a受体敲除小鼠的社会认知严重受损并且焦虑样行为减少(Profound Impairmentin Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior inVasopressin V1a Receptor Knockout Mice)″神经精神药理学(Neuropsychopharmacology))。在中隔中采用反义寡核苷酸注射使得V1a受体下调也导致焦虑行为减少(Landgraf，R.，R.Gerstberger，等人(1995).″在大鼠中向中隔注入V1加压素受体反义寡脱氧核苷酸减少了加压素的结合、社会区别能力和焦虑相关行为(V1 vasopressin receptor antisenseoligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding，socialdiscrimination abilities，and anxiety-related behavior in rats.)″Regul Pept59(2)229-39)。 通过在孤束核中中枢性调节血压和心率，V1a受体也可以介导脑中加压素的心血管作用(Michelini，L.C.和M.Morris(1999).″内源性加压素调节心血管对运动的响应(Endogenous vasopressin modulates thecardiovascular responses to exercise)″Ann N Y Acad Sci 897198-211)。在外周，它能够降低血管平滑肌的收缩，并且V1a受体的慢性抑制可以改善本文档来自技高网...
【技术保护点】
通式（Ⅰ）化合物及其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ选自下面的（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）和（ｈ）基团： ＊＊＊ 其中在（ａ）中虚线表示“不存在”或此处为双键； Ｒ↑［１］为Ｈ， 或为任选被ＣＮ取代的Ｃ↓［１－６］－烷基， 或为芳基、５或６元杂芳基或磺酰基芳基，它们任选被一个或多个Ｂ所取代， 或为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｒ↑［ａ］，其中Ｒ↑［ａ］为： ＣＮ、 ＯＲ↑［ｉ］、 ＮＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］、 Ｃ↓［３－６］－环烷基、３至７元杂环烷基（化合物２６１中为３）、芳基， 或者５或６元杂芳基，它们任选被一个或多个Ｂ所取代，或为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＣＯ）－Ｒ↑［ｂ］或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－（ＳＯ↓［２］）－Ｒ↑［ｂ］，其中Ｒ↑［ｂ］为： Ｃ↓［１－６］－烷基、 Ｃ↓［１－６］－烷氧基、 Ｃ↓［３－６］－环烷基、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－ＮＲ↑［ｉｉｉ］Ｒ↑［ｉｖ］、 ＮＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］、 Ｃ↓［３－６］－环烷基、４至７元杂环烷基、芳基，或者５或６元杂芳基，它们任选被一个或多个Ｂ所取代， 或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［３］与它们所连接的吲哚环一起形成５或６元杂环烷基，该杂环烷基可以被＝Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｃ↓［１－６］－烷基或Ｃ↓［１－６］－烷基取代； Ｒ↑［２］为一个或多个Ｈ、ＯＨ、卤素、ＣＮ、硝基、任选被－ＮＲ↑［ｉｉｉ］Ｒ↑［ｉｖ］取代的Ｃ↓［１－６］－烷基、Ｃ↓［１－６］－烷氧基、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－Ｃ↓［２－６］－烯基、苄氧基， 或者两个Ｒ↑［２］可以与它们所连接的吲哚环一起形成氧桥或二氧桥；Ｒ↑［３］为Ｈ， 或为卤素， 或为－（ＣＯ）－Ｒ↑［ｃ］，其中Ｒ↑［ｃ］为： Ｃ↓［１－６］－烷基、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［ｉ］Ｒ↑［ｉｉ］、 －（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↑［ｉｉｉ］Ｒ↑［ｉｖ］、 任选被Ｃ↓［１－６］－烷基取代的５或６元杂环烷基， 或为Ｃ↓［１－６］－烷基或芳基，它们任选被下列基团取代： 卤素、 －Ｏ（ＣＯ）－Ｃ↓［１－６］－烷基、 或－ＮＨ（ＣＯ）Ｒ↑［ｄ］，其中Ｒ↑［ｄ］为任选被卤素或硝基取代的Ｃ↓［１－６］－烷基，或者Ｒ↑...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：C比桑茨，C格伦德朔贝尔，H拉特尼，M罗格斯艾温斯，P施奈德，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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