本发明专利技术涉及新型的酰胺衍生物及其盐。更具体地说，本发明专利技术涉及：用作ＲＯＣＫ抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐、包含所述酰胺衍生物及其盐的药物组合物以及在治疗和／或预防ＲＯＣＫ相关疾病中治疗性使用所述酰胺衍生物及其盐的治疗方法。在式［Ⅰ］中，其中Ａ为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基；Ｌ↓［１］为－Ｈ或－ＮＨ↓［２］；Ｌ↓［２］为ＣＲ↓［１４］或Ｎ；Ｌ↓［３］为ＣＨ或Ｎ；Ｌ↓［４］为ＣＲ↓［２］或Ｎ，如式（Ⅰ）。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用作ROCK抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐。
技术介绍
Rho激酶(ROCK)是在Rho(其为一种小分子的GTP-结合蛋白)的下游发挥作用的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且已经鉴定出两种ROCK同种型，即，ROCK I和ROCK II。该酶与诸如细胞骨架调控、细胞生长、细胞迁移、凋亡、发炎之类的多种生物事件有关。迄今为止，已经报道了所述酶与循环系统疾病、肿瘤浸润、骨生成等的病理学有关(例如参见文献Satoh H.et al，Jpn.J.Pharmacol.79，Suppl I，211(1999)；Kuwahara K.et al，FEBS Lett 452，314-318(1999)；Sawada N.et al，Circulation 101，2030-2033(2000)；Kataoka C.et al，Hypertension.2002 Feb；39(2)245-50；Imamura F.et al，Jpn.J.Cancer Res.200；91811-16；Itoh K.et al，Nat.Med.1999；5221-5；Nakajima M.et al，Clin.exp.Pharmacol.Physiol.2003 Jul；30(7)457-63)，最近，人们对所述酶与软骨细胞分化和神经原性疼痛等的关系进行了研究(例如参见文献Guoyan W.et al，J.Biol.Chem.2004；279(13)，13205-13214，Tatsumi S，Neuroscience.2005；131(2)491-498)。随着ROCK在体内的这些多种功能被阐明，人们已经广泛地研究了许多可以抑制所述酶的功能的化合物(ROCK抑制剂)(例如参见文献WO98/06433、WO00/09162、WO00/78351、WO01/17562、WO02/076976、EP1256574、WO02/100833、WO03/082808、WO2004/009555、WO2004/024717、WO2004/108724、WO2005/003101、WO2005/035501、WO2005/035503、WO2005/035506、WO2005/058891、WO2005/074642、WO2005/074643、WO2005/080934、WO2005/082367、WO2005/082890、WO2005/097790、WO2005/100342、WO2005/103050、WO2005/105780、WO2005/108397、WO2006/044753、WO2006/051311、WO2006/057270、WO2006/058120、WO2006/072792等)，并且通常认为这些ROCK抑制剂对下列疾病具有治疗效果，所述疾病为高血压、动脉粥样硬化、中风、心绞痛、动脉阻塞、外周动脉疾病、外周循环障碍、勃起功能障碍、急性和慢性疼痛、痴呆、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、神经元变性、哮喘、肌萎缩性侧索硬化症、脊髓损伤、风湿性关节炎、骨关节炎、骨质疏松症、牛皮癣、多发性硬化、糖尿病、泌尿器官疾病(例如膀胱过度活动症(OAB)和良性前列腺增生症(BPH))、转移、癌症、青光眼、高眼压症、视网膜病、自身免疫性疾病、病毒感染、心肌保护等。 专利技术概述 本专利技术涉及新型酰胺衍生物及其盐。 更具体地说，本专利技术涉及用作ROCK抑制剂的新型酰胺衍生物及其盐、包含所述酰胺衍生物及其盐的药物组合物以及在治疗和/或预防ROCK相关疾病中治疗性使用所述酰胺衍生物及其盐的治疗方法。 本专利技术的一个目的是提供用作ROCK抑制剂的新的且有用的酰胺衍生物及其盐。 本专利技术的另一个目的是提供一种包含所述酰胺衍生物及其盐作为活性成分的药物组合物。 本专利技术的又一个目的是提供一种在患有ROCK相关疾病的患者中使用所述的酰胺衍生物及其盐来治疗和/或预防该疾病的治疗方法。 本专利技术的目标酰胺衍生物是新的，并且可由下述通式表示 其中 A为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基； L1为-H或-NH2； L2为CR14或N； L3为CH或N； L4为CR2或N； R1为-H并且R2为-H或低级烷基，或者R1和R2合并在一起形成低级亚烷基； R14为-H或卤素； X为化学键、-CHR3-、-NR4-、-CHR5-X1-或-X2-CHR6-； R3为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、可任选地被取代的杂环基； R4为-H或可任选地被取代的低级烷基； X1为-NH-、-CHR7-、-CHR15-X3-或-O-； R5为-H、可任选地被取代的低级烷基、-OH、-NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR8、-NHC(O)OR9或可任选地被取代的芳基； R7为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的杂环基、-OH或-NR10R16； R8和R9各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基； R10和R16各自独立地为-H或可任选地被取代的低级烷基； R15为-H、可任选地被取代的低级烷基或-NHC(O)OR17； R17为-H或可任选地被取代的低级烷基； X3为-NH-或-CHR18； R18为-H或-NH2； X2为-(CH2)n-NR11-或-O-； R6为-H或可任选地被取代的低级烷基； n为0或1； R11为-H、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的低级烷酰基或-SO2R12； R12为-H或可任选地被取代的低级烷基。 专利技术详述 以下将详细说明在本说明书上下文的描述中所提及的多个定义(本专利技术旨在将这些定义包含在本专利技术的范围之内)的合适的例子。 除非另外指明，否则本说明书中的术语“低级”是指具有1至6个碳原子数的直的或支化的碳链(有时简称为C1-C6)。 本专利技术的化合物中使用的“低级烷基”可以包括具有1至6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。在这些基团中，具有1至4个碳原子的那些是优选的，并且甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基是特别优选的。 本专利技术的化合物中使用的“芳基”可以包括具有6至14个碳原子的单环、二环、三环芳烃基(例如苯基、萘基、茚基等)和其中一个环被氢化的二环或三环芳基(例如四氢萘基、二氢-茚基等)。在这些基团中，具有6至10个碳原子的那些是优选的，并且苯基、萘基和二氢-茚基是更优选的。 本专利技术的化合物中使用的“环烷基”可以包括3至8元饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。在这些基团中，环己基是更优选的。 本专利技术的本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种由式［Ⅰ］表示的化合物或其可药用的盐，式［Ⅰ］为：＊＊＊［Ⅰ］其中Ａ为低级烷基、可任选地被取代的芳基、可任选地被取代的环烷基或可任选地被取代的杂环基；Ｌ↓［１］为－Ｈ或－ＮＨ↓［２］；Ｌ↓［２］为ＣＲ↓［１４］或Ｎ；Ｌ↓［３］为ＣＨ或Ｎ；Ｌ↓［４］为ＣＲ↓［２］或Ｎ；Ｒ↓［１］为－Ｈ并且Ｒ↓［２］为－Ｈ或低级烷基，或者Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］合并在一起形成低级亚烷基；Ｒ↓［１４］为－Ｈ或卤素；Ｘ为化学键、－ＣＨＲ↓［３］－、－ＮＲ↓［４］－、－ＣＨＲ↓［５］－Ｘ↓［１］－或－Ｘ↓［２］－ＣＨＲ↓［６］－；Ｒ↓［３］为－Ｈ、可任选地被取代的低级烷基、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、可任选地被取代的杂环基；Ｒ↓［４］为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基；Ｘ↓［１］为－ＮＨ－、－ＣＨＲ↓［７］－、－ＣＨＲ↓［１５］－Ｘ↓［３］－或－Ｏ－；Ｒ↓［５］为－Ｈ、可任选地被取代的低级烷基、－ＯＨ、－ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［８］、－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↓［９］或可任选地被取代的芳基；Ｒ↓［７］为－Ｈ、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的杂环基、－ＯＨ或－ＮＲ↓［１０］Ｒ↓［１６］；Ｒ↓［８］和Ｒ↓［９］各自独立地为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基；Ｒ↓［１０］和Ｒ↓［１６］各自独立地为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基；Ｒ↓［１５］为－Ｈ、可任选地被取代的低级烷基或－ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ↓［１７］；Ｒ↓［１７］为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基；Ｘ↓［３］为－ＮＨ－或－ＣＨＲ↓［１８］；Ｒ↓［１８］为－Ｈ或－ＮＨ↓［２］；Ｘ↓［２］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＲ↓［１１］－或－Ｏ－；Ｒ↓［６］为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基；ｎ为０或１；Ｒ↓［１１］为－Ｈ、可任选地被取代的低级烷基、可任选地被取代的低级烷酰基或－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［１２］；Ｒ↓［１２］为－Ｈ或可任选地被取代的低级烷基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：泽田弘造，善光龙哉，寺泽武志，今村佳正，福留裕树，黑田聪，前田纯，渡边顺子，井波宽，竹下畅昭，
申请(专利权)人：安斯泰来制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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