本发明专利技术涉及式（Ⅰ－Ａ）的化合物，含有它们的药物和这些化合物作为药物活性剂的应用。这些化合物显示作为Ｒａｆ激酶抑制剂的活性并因此可以用于治疗由所述激酶介导的疾病，特别是作为抗癌剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物的制作方法4-氨基-噻吩并l3,2-q吡啶-7-羧酸衍生物正常、未突变形式的ras蛋白是几乎所有组织中由生长因子受体指导 的信号转导级联系统中的关键元件。参见J. Avmch等，(19), 279-283 (1994)。在生化上，ras是鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，并且在GTP-结合活化 和GDP-结合静止形式之间的循环受ras的内源GTP酶活性和其它调节蛋 白的严格控制。在癌细胞中的ras突变体中，内源GTP酶活性被激活并且 因此该蛋白将组成型生长信号向下游效应物如酶raf激酶传递。这导致携 带这些突变体的细胞的癌性生长，Magnuson等，癌症生物学(Owcer 历o/ogy), 5, 247-253 (1994)。已经显示，通过施用反义RNA抑制raf激酶 信号转导途径或通过小分子Raf激酶抑制剂来抑制活性ras的作用导致转 化细胞向正常生长表型的逆转，Sridhar等，分子癌症治疗(Mo/O^cw 2^5, 4(4), 2005年4月和Bollag等，研究药物最新评论(CwTe"f (9; /w'朋/ /wve幼'g加'owa/Dn^g51), 4,巻12,2003。本专利技术提供，2-c]吡啶-7-羧酸衍生物，其为Raf激酶的 小分子抑制剂。除了抑制Raf，这些化合物也可以抑制一些其它的重要激 酶，包括ABL, BRAF, BRAF(V600E)突变体，EPHA, EPHB, FGFR1， FGFR2, FGFR3， FLT3, FLT4, KIT, PDGFRA, PDGFRB,和VEFGR-2。这些化合物 可以是有效的和选择性的抗癌剂，特别是用于治疗结直肠癌、乳腺癌、月市 癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌、卵巢癌、黑素瘤、成神经细胞瘤、 子宫颈癌、肾癌或肾脏癌、白血病或淋巴瘤的药剂。本专利技术提供至少一种式(I-A)的化合物R1选自由下列各项组成的组氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基,低级烷氧基，-C(O)-NH-低级烷基，-C(O)-NH-低级垸氧基，氧代和N02;W选自由下列各项组成的组氢，低级垸基，被-0尺4取代的低级垸基 和擺4115;W和W选自氢；低级垸基；被OH或低级烷氧基取代的低级垸基；或 114和R5与它们连接的氮原子一起形成吗啉基；Q是氢或基团 ；W可以是相同或不同的低级链烯基，低级炔基，甲基磺酰基，磺酰胺, 氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基，N02,磺酰脲，酰胺, 酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯，脲，-NR4R5;和被-OR4或-NR4115取代的低级烷基；基团-X-Y-选自墨0CH2-, -CH20-， -NHCO-, -CONH-， -O-, -OCH2CH2-， -CH2OCH2， -CH2CH20-， -CF=CH-，-CH=CF-， -NH陽，-NHCH2-， -CH2NH-， -SCHr, -NHS02, -S02NH-， -CH2S-， -SOCHr, -CH2SO-， -S02CHr, -CH2S02-， -S-, -O^CH-和低级垸基；W是O或NH;n是1或2;环A选自由下列各项组成的组芳基，杂芳基或取代的杂芳基，环垸基和杂环；和环B选自由下列各项组成的组芳基，杂芳基和取代的杂芳基。作为一个优选实施方案，提供了式OO的,2-0)吡啶-7-羧酸衍生物或其药用盐， 其中R'选自由下列各项组成的组氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基,低级烷氧基和N02;R2选自由下列各项组成的组低级链烯基，低级炔基，甲基磺酰基, 磺酰胺，氢，低级烷基，卤氣氰基，三氟甲基，低级烷氧基，N02;磺酰脲， 酰胺，酉旨，氨基甲酰基，氨基甲酸酯，脲，被OR4取代的低级烷基，和 NR4R5;R3选自由下列各项组成的组氢，低级烷基，被OR"取代的低级烷基 和NR4R5;114和115选自氢，低级烷基，或被OH或低级烷氧基取代的低级烷基； X-Y选自由下列各项组成的组-OCH2-， -CH20-， -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CHr, -CH2OCH2， -CH2CH20-， -CF=CH-，-CH=CF-， -NH-, -NHCH2-， -CH2NH-， -SCHr, -CH2S-，-SOCH2-， -CH2SO-， -S02CHr, -CH2S02-， -S-, -CH二CH-和低级烷基； W是-O-或-NH-;环A选自由下列各项组成的组芳基，杂芳基或取代的杂芳基，环烷基和杂环；和环B选自由下列各项组成的组芳基，杂芳基和取代的杂芳基。特别优选的是式(I-A)或(I)的化合物，其中-X-Y-选自由下列各项组成 的组-OCH2-,-CH20-， -NHCO-和-CONH-。还优选式(I-A)或(I)的化合物，其中R'选自由下列各项组成的组:-CH3， -C1和-F。另外优选的是式(I-A)或(I)的化合物，其中R"选自由下列各项组成的 组-Cl,-F,-CF3, -CONH2,低级烷氧基，-NR4R5,和低级烷基。还优选的另一个优选实施方案是式(I-A)的化合物，其中Q是氢，并且其余取代基具有以上给出的含义。还优选的另一个优选实施方案是式(I-A)的化合物，其中Q是氢，并且r'是—0-CH3或-C(0)-NH-CH3;R3是乙基，其是未取代的或被-OH取代一次； W是-O-或-NH-;且 环B是苯基或吡啶基。还优选的另一个优选实施方案是式(I-A)的化合物，其中其余取代基和n具有以上给出的含义。 还优选的另一个优选实施方案是式(I-A)的化合物，其中Q是基团环A选自嘧啶基，吡啶基，哌啶基，J，丙基，环戊基，环己基，四氢-吡 喃基，苯基，吡唑基或噻吩基；且环B是嘧啶基,2-氧代-嘧啶基或苯基；且Q是基团;且其中其余取代基具有以上给出的含义。还优选的另一个优选实施方案是式(I-A)或(I)的化合物，其中环A和B两者都是苯基。还优选式(I-A)或(I)的化合物，其中环B是苯基或吡啶基。 更优选式(I-A)或(I)的化合物，其中环B是2,5-二-取代的苯基。 还更优选式(I-A)或(I)的化合物，其中环B是3-羟基-2，5-二取代的吡啶基。特别优选以下化合物 4-氨基-3--噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯；4-氨基-3-(3-节氧基-苯氧基甲基)-噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯； 4-氨基-3-(3-苄氧基-苯氧基甲基)-噻吩并吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4-氨基-3--噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯； 4-氨基-3--噻吩并吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4-氨基-3--噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯；4-氨基-3--噻吩并-噻吩并吡啶-7-羧酸 乙酯；4_氨基_3--噻吩并吡啶-7-羧酸 (2-羟基-乙基)-酰胺；4-氨基-3-(3-节硫基-苯氧基甲基)-噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯； 4_氨基_3-(3-苄硫基-苯氧基甲基]-噻吩并吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4-氨基-3-(3-苯基甲磺酰基-苯氧基甲基)-噻吩并吡啶-7-羧酸乙酯； 4-氨基-3-(3-苯基甲磺酰基-苯氧基甲基]-噻吩并吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺；4-氨基-3--噻吩并吡啶-7-羧酸乙f—1曰，4-氨基-3--噻吩并吡本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ－Ａ）的化合物 ＊＊＊ （Ⅰ－Ａ） 或其药用盐， 其中 Ｒ↑［１］选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基，－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－低级烷基，－Ｃ（Ｏ）－ＮＨ－低级烷氧基，氧代和ＮＯ↓［２］； Ｒ↑［３］选自由下列各项组成的组：氢，低级烷基，被－ＯＲ↑［４］取代的低级烷基和－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］； Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］选自氢；低级烷基；被ＯＨ或低级烷氧基取代的低级烷基；或 Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与它们连接的氮原子一起形成吗啉基； Ｑ是氢或基团＊＊＊； Ｒ↑［２］可以是相同或不同的低级链烯基，低级炔基，甲基磺酰基，磺酰胺，氢，低级烷基，卤素，氰基，三氟甲基，低级烷氧基，ＮＯ↓［２］，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯，脲， －ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］；和被－ＯＲ↑［４］或－ＮＲ↑［４］Ｒ↑［５］取代的低级烷基； 所述基团－Ｘ－Ｙ－选自－ＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＮＨＣＯ－，－ＣＯＮＨ－，－Ｏ－，－ＯＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＯＣＨ↓［２］，－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］Ｏ－，－ＣＦ＝ＣＨ－，－ＣＨ＝ＣＦ－，－ＮＨ－，－ＮＨＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＮＨ－，－ＳＣＨ↓［２］－，－ＮＨＳＯ↓［２］，－ＳＯ↓［２］ＮＨ－，－ＣＨ↓［２］Ｓ－，－ＳＯＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＳＯ－，－ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ↓［２］ＳＯ↓［２］－，－Ｓ－，－ＣＨ＝ＣＨ－和低级烷基； Ｗ是Ｏ或ＮＨ； ｎ是１或２； 环Ａ选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基或取代的杂芳基，环烷基和杂环；并且 环Ｂ选自由下列各项组成的组：芳基，杂芳基和取代的杂芳基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：戴维约瑟夫巴尔特科维兹，陈奕，崔信洁，陆建春，帕梅拉劳伦罗斯曼，苏松塞，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]
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