作为GABA A*5逆激动剂的异*唑衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的芳基－异噁唑－４－羰基－吡咯－２－甲酸酰胺衍生物及其可药用酸加成盐，其中Ｒ↑［１］是氢、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄基氧基；Ｒ↑［２］是低级烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基或苯基；Ｒ↑［３］是氢或低级烷基；Ｒ↑［４］／Ｒ↑［５］彼此独立地是氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级炔基或－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－芳基，其是未取代的或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－非芳香杂环，其是未取代的或被一个或两个低级烷基取代，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳香杂环，－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基，其是未取代的或被一个至三个选自羟基或低级烷基的取代基取代，－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基，－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ，－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－ＮＲ’Ｒ”，或Ｒ↑［４］／Ｒ↑［５］与其连接的Ｎ－原子一起形成以下环：－被羟基取代的８－氮杂－双环［３．２．１］辛烷，或－３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉，或－非芳香杂环，其是未取代的或被选自Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、羟基、卤素、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基中的一个或两个取代基取代的，或是被芳香杂环取代的；Ｒ是氢、羟基、或低级烷基，其中Ｒ在Ｒ↓［２］的情况下可以是相同或不同的；Ｒ’／Ｒ”彼此独立地是氢或低级烷基；ｎ是０、１、２、３或４；ｍ是１、２或３；已经发现此类化合物对ＧＡＢＡ　　Ａα５受体结合位点显示出很高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明作为GABA Aα5逆激动剂的异唑衍生物 本专利技术涉及下式的芳基-异噁唑-4-羰基-吡咯-2-甲酸酰胺衍生物及其可药用酸加成盐 其中 R1是氢、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄基氧基； R2是低级烷基、(CH2)n-O-低级烷基或苯基； R3是氢或低级烷基； R4/R5彼此独立地是 氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级炔基或 -(CHR)n-芳基，其是未取代的或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代， -(CH2)n-非芳香杂环，其是未取代的或被一个或两个低级烷基取代， -(CH2)n-芳香杂环 -(CR2)n-环烷基，其是未取代的或被一个至三个选自羟基或低级烷基的取代基取代， -(CHR)n-O-低级烷基， -(CR2)n-OH， -(CHR)n-NR’R”， 或R4/R5与其连接的N-原子一起形成以下环 -被羟基取代的8-氮杂-双环辛烷，或 -3，4-二氢-1H-异喹啉，或 -非芳香杂环，其是未取代的或被选自C(O)O-低级烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、羟基、卤素、N(R)C(O)-低级烷基、-(CH2)n-O-低级烷基中的一个或两个取代基取代的，或是被芳香杂环取代的； R是氢、羟基、或低级烷基，其中R在R2的情况下可以是相同或不同的； R’/R”彼此独立地是氢或低级烷基； n 是0、1、2、3或4； m 是1、2或3。 已经发现此类化合物对GABA Aα5受体结合位点显示出很高的亲和性和选择性并且可以用作认知增强剂或用于治疗认知障碍、如阿尔茨海默病。 主要抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体分为两种主要类型(1)GABA A受体，它们是配体门控的离子通道超家族成员和(2)GABA B受体，它们是G-蛋白连接的受体家族成员。GABA A受体复合体(膜结合的异五聚体蛋白聚合物)主要包括α、β和γ亚单位。 目前已经克隆了总共21种GABA A受体的亚单位并对其进行了测序。构建重组GABA A受体需要三种类型的亚单位(α、β和γ)，所述的重组GABA A受体可以非常接近地模拟从哺乳动物脑细胞获得的天然GABA A受体的生物化学、电生理学和药理学功能。有充分的证据表明苯并二氮杂 结合位点位于α和γ亚单位之间。在重组GABA A受体中，α1β2γ2模拟经典的I型BzR亚型的许多作用，而α2β2γ2、α3β2γ2和α5β2γ2离子通道被称为II型BzR。 McNamara和Skelton在Psychobiology，21101-108中显示苯并二氮杂 受体逆激动剂β-CCM在Morris水迷宫中增强空间学习能力。但是，β-CCM和其它的常规苯并二氮杂 受体逆激动剂是促惊厥药或惊厥药，其阻止了它们作为人类认知增强剂的用途。此外，这些化合物在GABA A受体亚单位中是非选择性的，而在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点相对无活性的GABA Aα5受体的部分或完全逆激动剂可以用于提供用于具有降低的或没有促惊厥活性的增强认知能力的药物。也可能应用在GABA Aα1和/或α2和/或α3受体结合位点并非没有活性但在功能上对含有α5的亚单位有选择性的GABA Aα5逆激动剂。但是，优选对GABA Aα5亚单位有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的逆激动剂。 本专利技术的目的是式I化合物及其可药用盐、以上提及的化合物的制备方法、含有它们的药物及其制备方法，以及以上提及的化合物在控制或预防疾病、特别是在先前或相应的药物的制备中涉及的那些类型的疾病和障碍中的用途。 本专利技术最优选的适应症是阿尔茨海默病。 应用本说明书中应用的通用术语的以下定义，不考虑所述的术语是单独出现还是组合出现。 本文所用的术语“低级烷基”是指含有1至7个、优选1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。 术语“被卤素取代的低级烷基”是指如上定义的低级烷基基团，其中至少一个氢原子被卤素原子替换。优选基团的实例是CF3、CHF2、CH2F、CH2C(CH3)F2、CH2CH2F、CH2CF2H、或CH2CF3或CF2CH3。 术语“低级炔基”是指含有2至7个、优选2至4个碳原子的直链或支链碳基团，并且其中至少一个键是三键。 术语“芳基”是指不饱和的碳环，例如苯基、苄基或萘基基团。优选的芳基基团是苯基。 术语“卤素”是指氯、碘、氟和溴。 术语“环烷基”是指含有3至7个碳环原子的环状烷基环，例如环丙基、环戊基或环己基。 术语“非芳香杂环基”是指环状饱和碳环，有从一个至三个诸如N、O或S的杂原子，例如以下环吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃、哌啶、吡咯烷或四氢呋喃。 术语“芳香杂环”指芳香的包含一个至三个诸如N、O或S原子的杂原子的5或6元环。这些芳香杂环的实例是吡啶、噻吩、咪唑、呋喃、噁唑或吡嗪。 术语“可药用酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，所述的酸例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。 示例性的优选的是结合活性(Ki)小于0.01μM并且对GABA Aα5亚单位具有选择性并且在GABA Aα1、α2和α3受体结合位点相对无活性的化合物。 优选的式I化合物是那些，其中R1是氢或卤素，R2是甲基、乙基或CH2OCH3，R3是氢或甲基且R4和R5不与N原子合起来形成杂环。 更具体地，此类优选的化合物是那些，其中R1是氢，R2是甲基或乙基，R3和R4是氢且R5是未取代的或被一个至三个选自羟基或低级烷基的取代基取代的(CR2)n-环烷基，例如以下化合物 4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸环丙基甲基-酰胺， 4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸环丁基酰胺， 4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸环戊基酰胺， 4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸环丙基甲基-酰胺或 4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸环丙基酰胺。 此类优选的化合物还是那些，其中R1是氢，R2是甲基或乙基，R3和R4是氢且R5是未取代的或被一个或两个选自低级烷基的取代基取代的(CH2)n-非芳香杂环，例如以下化合物 4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或 4-(5-乙基-3-苯基-异噁唑-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺。 此类优选的化合物还是那些，其中R1是Br，R2是甲基，R3是甲基，R4是氢且R5是未取代的或被一个或两个选自低级烷基的取代基取代的(CH2)n-非芳香杂环，例如以下化合物 4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(四氢-吡喃-4-基)-酰胺或 4--1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸(3-吗啉-4-基-丙基)-酰胺。 优选的化合物还是那些，其中R1是Br、Cl或F，R2是甲基或CH2OCH3，R3和R4是氢本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式的芳基－异噁唑－４－羰基－吡咯－２－甲酸酰胺衍生物及其可药用酸加成盐　　　　＊＊＊　　Ⅰ　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］是氢、卤素、低级烷氧基、苯氧基或苄基氧基；　　　　Ｒ↑［２］是低级烷基、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基或苯基；　　　　Ｒ↑［３］是氢或低级烷基；　　　　Ｒ↑［４］／Ｒ↑［５］彼此独立地是　　　　氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、低级炔基或　　　　－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－芳基，其是未取代的或被卤素、低级烷基或低级烷氧基取代，　　　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－非芳香杂环，其是未取代的或被一个或两个低级烷基取代，　　　　－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－芳香杂环，　　　　－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－环烷基，其是未取代的或被一个至三个选自羟基或低级烷基的取代基取代，　　　　－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基，　　　　－（ＣＲ↓［２］）↓［ｎ］－ＯＨ，　　　　－（ＣＨＲ）↓［ｎ］－ＮＲ’Ｒ”，　　　　或Ｒ↑［４］／Ｒ↑［５］与其连接的Ｎ－原子一起形成以下环　　　　－被羟基取代的８－氮杂－双环［３．２．１］辛烷，或　　　　－３，４－二氢－１Ｈ－异喹啉，或　　　　－非芳香杂环，其是未取代的或被选自Ｃ（Ｏ）Ｏ－低级烷基、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、环烷基、羟基、卤素、Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）－低级烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－低级烷基中的一个或两个取代基取代的，或是被芳香杂环取代的；　　　　Ｒ是氢、羟基、或低级烷基，其中Ｒ在Ｒ↓［２］的情况下可以是相同或不同的；　　　　Ｒ’／Ｒ”彼此独立地是氢或低级烷基；　　　　ｎ是０、１、２、３或４；　　　　ｍ是１、２或３。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：B布特尔曼，B韩，H克努斯特，M内特科文，A托马斯，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]