本发明专利技术属于兽药制备技术领域，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合成方法。以对二甲氨基苯甲醛为原料，先后经过醛基还原为腈基，溴取代苯环氢，甲氧基取代苯环溴，甲氨基的甲基化，腈基氧化为醛基，缩合和环合反应得到目标产物艾迪普啉。本发明专利技术得到的产物收率可以达到１３％，收率相对较高。本发明专利技术使用简单易得的普通试剂为反应介质，所用仪器和反应条件容易实现。最后所得产品纯度较高。其合成不仅提供一种艾迪普啉的合成方法，也为其它苄胺嘧啶类药物的合成提供了参考。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于兽药制备
，具体涉及一种苄胺嘧啶类药物艾迪普啉的合 成方法。技术背景苄氨嘧啶类药物是一类合成抗菌药物，其以抗菌谱广、抗菌活性强、亲脂性 高、生物利用度大、组织分布广、不易产生耐药性、不良反应相对较少等特点而 被广泛应用于临床。其典型代表是三甲氧基苄胺嘧啶(Trimethoprim, TMP)。 兽医临床研究或应用的还有二甲氧基苄胺嘧啶(Diaveridine， DVD)、艾迪普啉 (Aditoprim， ADP)、奥美普林(Ormetoprim， OMP)、巴奎普林(Baquiloprim， BQP)等。艾迪普啉是一种新型苄氨嘧啶类药物，由瑞士Roch公司首先开始研究。通过在绵羊、山羊、奶牛、犊牛、猪、火鸡、马等动物的体内研究表明与其它苄 氨嘧啶类药物相比，艾迪普啉生物半衰期长、生物利用度高、表观分布容积大、 体内分布广泛、并且具有在多种动物应用的潜在前景。关于艾迪普啉的合成方法已有如下相关文献报道Ivan Kompis等报道以4-氨基-3， 5-二甲氧基苯甲酸甲酯为原料通过5步反应制备(Ivan Kompis等， US4568744, US4659818)，但该方法中的原料4-氨基-3， 5-二甲氧基苯甲酸甲 酯必须自主合成。Alfredo Gnerrato等报道以4-氨基苯甲酸为原料，通过溴化、 甲氧基化和酯化3步反应得到4-氨基-3, 5-二甲氧基苯甲酸甲酉旨(Alfredo Gnerrato 等，US4908470)，即以4-氨基苯甲酸为原料通过8步反应得到艾迪普啉。Siro Semfini等报道以4-二甲氨基苯腈为原料经过三步反应合成中间体3, 5-二甲氧基 -4-二甲氨基苯甲醛，但由3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛合成艾迪普啉的方法 没有报道(SiroSerafini等，US4900859)，同时4-二甲氨基苯腈必须自主合成。 李胜彬报道以4-氨基苯甲酸为原料通过7步反应得到艾迪普啉，所得产物的收率 为2.5%，纯度为95% (李胜彬，华中农业大学硕士学位论文，华中农业大学图 书馆，中国知网)。以上文献所述的方法存在的主要问题有1) 反应步骤多，所得到的产物收率较低；2) 原料不易得到，消耗的试剂较多，且多数毒性较强，如硫酸二甲酯，二 氯甲烷等；3) 每步反应的后处理麻烦，需要设备复杂，要求条件苛刻；4) 所得到的产物成本太高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有方法的缺陷，提供一种设备操作简单，反应步骤 较少，试剂价格低廉，无毒或低毒，收率较高，成本较低的一种艾迪普啉的合成 方法。本专利技术通过以下技术方案实现一种制备艾迪普啉的方法，其特征在于包括如下步骤1) 反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和4-二甲胺基苯甲醛，搅拌3 5分钟 后，加入甲苯。当4-二甲胺基苯甲醛的投料量是lmol时，盐酸羟胺、吡啶和甲 苯的投料量分别是0.9~1.2mol、 2.0~2.4mol、 90(M100ml (优选地，当4-二甲 胺基苯甲醛的投料量是lmol时，盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是 l.(M.lmol、 2.05~2.10mol、訓(M050ml)。反应混合液升温回流反应3~8h (优 选地，反应时间为4 6h)，冷却至室温后抽滤，收集滤液，用水分两次洗，水和 甲苯的体积比为1:1 1:3 (优选地，体积比为1:2)，收集有机相进行减压蒸馏， 残余物用75~95%甲醇重结晶(优选地，用95%甲醇重结晶)，得到淡黄色固体 即4-二甲胺基苯腈(C9H10N2)。2) 在反应器中依次加入4-二甲氨基苯腈、甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化 氢。当4-二甲氨基苯腈投料量为lg时，甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化氢的投 料量分别为6~9ml、 5-8g和2.5 4.0g (优选地，当4-二甲氨基苯腈投料量为lg 时，甲醇、40%氢溴酸和30%过氧化氢的投料量分别为:7.0~8.5ml、 6.0~7.5g 和2.7~3.8g)。其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入。反应液40 60'C反应4~8h(优选地5(TC反应5 6h)后冷却至室温，抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得 到白色粉末状晶体3, 5-二溴-4-甲氨基苯腈(C8H6N2Br2)。3) 在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化 亚铜、N,N-二甲基甲酰胺和3,5-二溴-4-甲氨基苯腈。当3,5-二溴-4-甲氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N，N-二甲基甲酰胺的投料量分别 是2.0~3.0g、 16~24ml、 0.65 1.30g和2.0~4.2ml，(优选地，当3， 5-二溴-4-甲 氨基苯腈的投料量为4g时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和N,N-二甲基甲酰胺的投 料量分别是2. 2~2.8g、 18~22ml、 0.70~1.20g禾b 2.2~4.0ml)。反应混合物升温回 流4.5 7.0h (优选地，反应5.0 6.0h)后冷却至室温后加入水:甲苯=1:1混合溶液 8(M50ml (优选地，9(M20ml)，适量活性碳，混合物抽滤，滤液用水:乙酸二10:1 的混合液15~25ml (优选地，17~20ml)酸化，然后收集有机相减压整流，得到 白色固体即3,5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈(C1()H12N202)。4)反应器中依次加入3， 5-二甲氧基-4-甲氨基苯腈2.9g、甲酸20-28g (优 选地，22~25g)、多聚甲醛0.8 1.6g (优选地，L0 1.4g)，混合液升温回流lh后 加入水12ml、镍铝催化剂3 10g (优选地，5~7g)，然后升温回流0.8~2.0h (优 选地，回流1.0 1.5h)。反应完毕后冷却至20 3(TC后抽滤(抽滤时使催化剂总被 液体包埋)，滤饼用甲酸适量冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水:甲苯 =1:1的混合溶液18 36ml (优选地，加入22 28ml)，混合液用30%的氢氧化钠 溶液调至5.5~6.0，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏， 残余物即为3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛(CnH15N03)。5) 反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入e-苯胺基丙睛、3,5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜。当3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、e-苯胺基丙睛和无水二甲亚砜的投料量分别为0.8~1.2g、 18~22ml、 1. 5 1.8g和40~60ml (优选地，当3, 5-二甲氧基-4-二甲氨基苯甲醛的投料量为3g时，金属钠、甲醇、e-苯胺基丙睛和无水二甲亚 砜的投料量分别为0.9~1.0g、 19~20ml、 1. 6~1.7g和45 55ml)。混合液50。C反 应5h后加入水适量，然后用乙酸乙酯萃取，收集有机相减压蒸馏，所得固体用 无水甲醇重结晶，得白色晶体a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧基肉 桂腈(C2qH22N302)。6) 反应器充分干燥后依次加入金属钠、乙醇、a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨 基-3, 5-二甲氧基肉桂腈和碳酸弧。当a-(苯胺基亚甲基)-4-二甲氨基-3， 5-二甲氧 基肉桂腈的投料量是5g时本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种艾迪普啉的合成方法，其特征在于如下步骤：１）向反应器中依次加入盐酸羟胺、吡啶和４－二甲胺基苯甲醛，搅拌３～５分钟后加入甲苯，当４－二甲胺基苯甲醛的投料量是１ｍｏｌ时，加入盐酸羟胺、吡啶和甲苯的投料量分别是：０．９～１．２ｍｏｌ、２．０～２．２ｍｏｌ、９００～１１００ｍｌ，反应混合液回流反应４～６ｈ后冷却至室温，抽滤，收集滤液，用水和甲苯体积比为１∶２的液体洗涤两次，收集有机相进行减压蒸馏，残余物用７５～９５％甲醇重结晶，得到淡黄色固体即４－二甲胺基苯腈；２）在反应器中依次加入４－二甲氨基苯腈、甲醇、４０％氢溴酸和３０％过氧化氢。当４－二甲氨基苯腈投料量为１ｇ时，甲醇、４０％氢溴酸和３０％过氧化氢的投料量分别为：６～９ｍｌ、５～８ｇ和２．５～４．０ｇ，其中过氧化氢用恒压滴液漏斗缓慢加入，混合物４０～６０℃反应５～６ｈ，冷却至室温后抽滤，滤饼用蒸馏水冲洗至中性，得到白色粉末状晶体３，５－二溴－４－甲氨基苯腈；３）在反应器中加入金属钠和甲醇，反应生成甲醇钠的甲醇溶液后加入氯化亚铜、Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺和３，５－二溴－４－甲氨基苯腈，当３，５－二溴－４－甲氨基苯腈的投料量为４ｇ时，金属钠、甲醇、氯化亚铜和Ｎ，Ｎ－二甲基甲酰胺的投料量分别是：２．０～３．０ｇ、１６～２４ｍｌ、０．６５～１．３０ｇ、２．０～４．２ｍｌ，反应混合物升温回流反应５～６ｈ后冷却至室温，加入水∶甲苯＝１∶１混合溶液９０～１２０ｍｌ和活性碳适量，混合物抽滤，滤液用水∶乙酸＝１０∶１的混合液洗１７～２０ｍｌ使其酸化，然后收集有机相减压蒸馏，得到的白色固体即３，５－二甲氧基－４－甲氨基苯腈；４）向反应器中依次加入３，５－二甲氧基－４－甲氨基苯腈２．９ｇ、甲酸２２～２５ｇ、多聚甲醛１．０～１．４ｇ，混合液升温回流１ｈ后加入水１２ｍｌ、镍铝催化剂５～７ｇ，然后升温回流１．０～１．５ｈ，反应完毕冷却至２０～３０℃后抽滤，滤饼用适量甲酸冲洗，收集滤液进行减压蒸馏，残余物加入水∶甲苯＝１∶１的混合溶液２２～２８ｍｌ，混合液用３０％的氢氧化钠溶液调ｐＨ至５．５～６．０，加入少量活性碳后抽滤，滤液分层后收集有机相减压蒸馏，残余物即为３，５－二甲氧基－４－二甲氨基苯甲醛；５）向反应器中依次加入金属钠和甲醇，反应完毕后加入β－苯胺基丙睛、３，５－二甲氧基－４－二甲氨基苯甲醛和无水二甲亚砜，当３，５－二甲氧基－４－二甲氨基苯甲醛的投料量为３ｇ时，金属钠、甲醇、β－苯胺基...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：袁宗辉，刘志亮，陶燕飞，王玉莲，黄玲利，陈冬梅，彭大鹏，戴梦红，刘振利，谢长清，邱荣超，司琴朝克图，方莹玉，
申请(专利权)人：华中农业大学，
类型：发明
国别省市：83[中国|武汉]
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