本发明专利技术提供式（Ⅰ）所示的一种新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其药学上可接受的药用盐或水合物、溶剂化物，式（Ⅰ）其中Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＮＨ，Ｒ具有如下定义的二价基团：ａ）碳原子数为１－２０的烷基或取代烷基，可以任选地被一个或多个取代基取代，或代表碳原子数为３－７的环烷基，可以任选地被一个或多个取代基取代；ｂ）含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基；ｃ）其中ｎ是０－２０的整数，ｍ是０－２０的整数。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种新型的匹伐他汀硝基酯衍生物，属于医药
技术背景血脂是人的血里面是有一些脂肪，这些脂肪主要是胆固醇、甘油三酯这两种，另外还 有一种叫类脂，这里类脂包括磷脂、糖脂还有固醇类，这些总称为血脂。高脂血症是由各 种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身质代谢异常的一种病，临床分为i、 n、 m、 iv、 v五种类型，五型中任何 一型质代谢异常都回导致某特定脂蛋白升高，通过判断哪一型脂蛋白的升高，就可以判断 是哪一类型的高脂血症，最常见的是II和IV型。高血脂症一般表现不是很明显。绝大多数的高脂血症自己没有感觉，大多是在检査身 体时，或者做其他疾病检査时被发现的。高血脂症出现的主要表现是并发症，如高血脂症 可以并发很多其他病，并发动脉硬化的、并发心脏的问题、出现脑子供血的问题或者出现 肝功能异常或者肾脏出问题了、甚至有的高脂血症胰腺炎，这些都可能成为高脂血症的症 状。有的人脸上有黄色瘤，就是脂肪瘤在眼睛眼皮上面可以出两块黄色的斑，这是黄色瘤， 这些症状都是高脂血症的症状。目前，在临床上常用的降脂药物有许多，归纳起来大体上可分为五大类，分别为他汀 类、贝特类、烟酸类、胆酸螯合剂和胆固醇吸收抑制剂。其中他汀类是应用最广泛的一类 调脂药，主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普找他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。他汀类降脂作用的机制目前认为是由于该类能抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的限速酶即HMG-CoA还 原酶，造成细胞内游离胆固醇减少，并通过反馈性上调细胞表面LDL受体的表达，因而使 细胞LDL受体数目增多及活性增强，加速了循环血液中VLDL残粒(或IDL)和LDL的清 除。然而，任何药物都有其两重性，即治疗作用和不良反应。降脂药物同样也不例外，尤 其是降脂药物一般都需要服用较长时间才能获得良好的防治效果，所以，对其不良反应患 者更不能忽视。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)所示的新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其药学上可接受的药用盐 或水合物、溶剂化物<formula>formula see original document page 4</formula>式(I)其中X代表O、 S、 NH， R具有如下定义的二价基团g) 碳原子数为1-20的垸基或取代垸基，可以任选地被一个或多个取代基取代，或代表碳 原子数为3-7的环垸基，可以任选地被一个或多个取代基取代；h) 含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基；i)<formula>formula see original document page 4</formula>其中ii是0-20的整数，m是0-20的整数； 其中优选化合物有，匹伐他汀4一 (硝基氧基)丁酯(II);匹伐他汀4一 (硝基氧基甲基) 苄酯(12);匹伐他汀2— (硝基氧基甲基)苄酯(13)。本专利技术还包括含有所述化合物的药用组合物，该组合物是以本专利技术所述任意一种化合 物为主要活性成分与药用辅料形成的，该组合物可根据需要制成各种口服制剂，优选片剂、 胶囊，本专利技术所述化合物可用于制备降低胆固醇和甘油三酯水平的药物。主要用来治疗高胆 固醇血症和家族性高胆固醇血症以及其它与高血脂相关性疾病。每日1次晚餐后服用l 2mg。根据年龄和症状调整剂量。最大剂量4mg /日。所述化合物相比目前常用的他汀类 降脂药，不但用量小，疗效显著，而且可明显的降低不良反应，适宜长期应用。此外通过 对本专利技术所述化合物的进一步研究发现，碍类化合物不但能明显降低血酯，还有抗炎、抗 血栓、保护心脑血管功能的作用。具体实施方式实施例l 匹伐他汀4一 (硝基氧基)丁酯(II)的制备将匹伐他汀钠8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷却，滴加1, 4—二溴丁烷6.5g— 30mlDMF溶液。滴毕后升温至室温反应22h。减压浓缩至干，加入水和乙醚，有机相无水 硫酸钠干燥后浓縮至干。过柱，石油醚r乙酸乙酯=3: l洗脱，收集所需组分，减压蒸干， 得到匹伐他汀4一溴丁酯。将上述得到的匹伐他汀4—溴丁酯用100ml乙腈溶解，加入硝酸银3.4g,避光室温搅 拌反应48h。过滤，滤液减压浓缩至干，jl柱，石油醚乙酸乙酯=1: 2洗脱，收集所需 组分，减压蒸干，得到匹伐他汀4—(硝基氧基)丁酯4,9g。元素分析C29HMFN207计算值(，%): C 64.68， H5.76, N 5.20;测定值(，%): C 64.51， H5.82， N5.06。 实施例2匹伐他汀4一 (硝基氧基甲基)苄酯(12)的制备将匹伐他汀钠8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷却，滴加对二氯甲基苯7.0g—30mlDMF 溶液。滴毕后升温至室温反应24h。减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，有机相无水硫酸钠 干燥后浓缩至干。过柱，石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到 匹伐他汀4一氯甲基苄酯。将上述得到的匹伐他汀4一氯甲基苄酯用80ml乙腈溶解，加入硝酸银4.0g,避光室温 搅拌反应48h。过滤，滤液减压浓缩至干，过柱，石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脱，收集所 需组分，减压蒸干，得到匹伐他汀4—(硝基氧基甲基)苄酯3,4g。元素分析C33HwFN207 计算值(，%): C 67.58， H5.29， N4.78;.测定值(,%): C 67.73， H5.46, N4.82。 实施例3匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)苄酯(13)的制备将匹伐他汀钠8.9g溶于60mlDMF中，冰水浴冷却，滴加邻二氯甲基苯7.0g—30ralDMF 溶液。滴毕后升温至室温反应24h。减压浓缩至干，加入水和乙酸乙酯，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩至干。过柱，石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脱，收集所需组分，减压蒸干，得到 匹伐他汀2 —氯甲基苄酯。将上述得到的匹伐他汀2 —氯甲基苄酯用別ml乙腈溶解，加入硝酸银3.6g,避光室温 搅拌反应48h。过滤，滤液减压浓縮至干，过柱，石油醚乙酸乙酯=1: 1洗脱，收集所 需组分，减压蒸干，得到匹伐他汀2—(硝基氧基甲基)苄酯2,9g。元素分析C33HmFN207 计算值(，%): C 67.58, H5.29， N4.78;测定值(，%): C 67.41， H5.48， N 4.87。 实施例4药理实验l:降酯作用1. 实验方法l.l动物分组与给药60只Wistar大鼠，雄性，体重(180土20)g，在实验室内适应l周后随机 分为7组，每组10只。即基础饲料空白组(空白)，高脂饲料模型组(模型)(胆固醇2% ,胆 酸盐O. 2% ，甲基硫氧嘧啶O. 2%,猪油10%,基础词料87. 6%)，洛伐他汀对照组(O. 010 g，kg)， I,组，12组，13组。实验开始，除空白组喂饲基础饲料外，其他各组均喂饲高脂 饲料，在喂词l周后开始灌胃(ig)给药，每日3次。模型组和空白组ig等容量蒸馏水。 1.2样品采集各组给药4周后，末次给药12 h后摘除大鼠眼球取血，3 500 r rain离心IO rain，提取上清液，严格按照试剂盒操作说明书测定TC, TG, LDL-c， HDL-c， apo-AI， apo-B， ALT， AS本文档来自技高网...
【技术保护点】
本专利技术提供式（Ⅰ）所示的新型匹伐他汀硝基酯衍生物，包括其药学上可接受的药用盐或水合物、溶剂化物： ＊＊＊ 式（Ⅰ） 其中Ｘ代表Ｏ、Ｓ、ＮＨ，Ｒ具有如下定义的二价基团： ｄ）碳原子数为１－２０的烷基或取代烷基，可以任选地被一个或多个取代基取代，或代表碳原子数为３－７的环烷基，可以任选地被一个或多个取代基取代； ｅ）含羟基的氨基酸残基如丝氨酸、苏氨酸残基； ｆ） ＊＊＊ 其中ｎ是０－２０的整数，ｍ是０－２０的整数。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：姚勇敢，
申请(专利权)人：北京润德康医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：11[中国|北京]
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