三环化合物的对映选择性烷基化制造技术

本发明专利技术公开了一种制备式ⅣＡ和ⅣＢ表示化合物的方法，所述方法包括以下步骤：将式ⅡＡ和ⅡＢ表示化合物在至少催化量的碘化钠、氢溴酸存在下与至少约一当量的亚磷酸在水中接触，形成反应混合物，向所形成的反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸，并继续接触足以形成包含式ⅢＡ和ⅢＢ表示化合物的反应混合物的时间，然后在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得反应混和物与至少约一当量的溴接触，形成包含式ⅣＡ和ⅣＢ表示化合物的混合物。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
三环化合物的对映选择性烷基化本申请为一项专利技术专利申请的分案申请，其母案的申请日为2003 年10月1日、申请号为200380104578.1(PCT/US2003/031102)、专利技术名称为"三环化合物的对映选择性烷基化"。
技术介绍
本专利技术提供用于制备式I手性三环化合物的中间体的对映选择性 制备方法。美国专利第5,760,232、5,874,442、5,719,148、 5,998,620和6,372,909 号公开了制备式I的三环化合物的方法，及其作为法尼基蛋白转移酶 抑制剂的抑制剂的用途。美国专利第6,307,048号公开了制备式I化合 物的多步骤方法。需要更短、更有效的制备式I手性三环化合物的方法。专利技术概要本专利技术也提供制备式VI表示化合物的对映选择性方法<formula>formula see original document page 4</formula>其中R!为H或保护基团； 所述方法包括将式V表示化合物<formula>formula see original document page 4</formula>在惰性有机溶剂中与至少约一当量的以下各化合物^接触，以形成反应 混合物(i)式XI表示的手性氨基醇<formula>formula see original document page 4</formula>其中R为芳基、烷芳基、烷氧基芳基、芳基芳基、杂芳基或多环芳基或式xn<formula>formula see original document page 4</formula>其中在式XII中，虚线表示任选的第二根4定，且其中W选自烷氧基、 烷氧基烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基和NRARB，其中RA和RB独立 为烷基或芳基，且R2任选被一个或多个烷氧基取代； (ii)式x表示化合物其中LG为离去基团，且R!为H或保护基团；和(iii)有机醚或胺添加剂或它们的混合物；其中胺为烷基胺、芳胺、 烷基芳胺或芳基烷胺；然后向所述反应混合物中加入至少约 一 当量的非-亲核强碱的有 机溶剂溶液，并任选加入有效量的水或CrC3醇来制备式VI表示的化 合物。本专利技术也提供制备式V表示化合物的方法Br<formula>formula see original document page 5</formula>所述方法包括以下步骤(1)将式IIA或IIB表示化合物或IIA和IIB的混合物"A 胆在至少催化当量的碱性碘化物或碘和氢溴酸存在下，与至少约一当量 的亚石寿酸在水中接触，以形成反应混合物，然后向所得反应混合物中加入至少约 一 当量的次磷酸，以形成式niA或iiib表示化合物或式niA和IIIB表示化合物的混合物iiia i"b ;(2)在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得式IIIA和IIIB表示化 合物或单一异构体与至少约一 当量的溴接触，以形成式IVA或IVB表 示化合物或式IVA和IVB表示化合物的混合物。<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术也提供制备式i表示化合物的方法,该方法包括以下步骤将其中R!为H的式VI化合物vi与 一 当量的氰酸钠(NaOCN)在包含有效量水的水互溶有机溶剂中接 触，以形成式i化合物。专利技术详述本文使用的术语"烷基"指的是具有1-6个碳原子的直链或支链 烃链基团。本文使用的术语"卣素"指的是氟、氯、溴或碘。本文使用的术语"烷氧基"指的是C广C6烷氧基，包括甲氧基和 乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-、异-和叔丁氧基、正-、异-、仲-和新戊基；优选曱氧基和乙氡基。本文使用的术语"芳基"指的是具有至少一个芳环的碳环基。典 型的芳基包括苯基和1-或2-萘基。本文使用的术语"芳氧基"指的是具有式AR-O-的芳基，其中AR 为芳基且O为二价氧。典型的芳氧基包括苯氧基和1-或2-萘氧基。本文使用的术语"烷芳基"指的是具有一至五个烷基的芳基。典 型的烷芳基包括2-、 3-或4-曱基苯基、2-、 3-或4-乙基苯基、2,3-、 3,5-、 2,6-和3,6-二曱基苯基、2,4，6-三曱基苯基。本文使用的术语"芳基芳基"指的是具有至少一个芳基的芳基。 典型的芳基芳基包括联苯基和苯基-取代的萘基，例如3-苯基。本文使用的术语"杂芳基"指的是芳环中具有一个或多个杂原子 的芳基。杂芳基表示具有1个或2个独立选自O、 S或N的杂原子的5个 或6个原子的环状芳基或11-12个原子的双环基团，所述杂原子插入 碳环环结构并具有足够数目的离域7T电子以提供芳族特性，条件是该 环不含有相邻的氧和/或硫原子。对于6-元杂芳环，碳原子可被R9、 R"或R"基团所取代。氮原子可形成N-氧化物。包括所有区域异构体 (regioisomers)，如2-口比咬基、3-吡口^J^和4-吡口^L。典型的6-元杂芳 基为吡咬基、嘧咬基、吡口秦基、哒溱基以及它们的N-氧化物。5-元的为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻哇基、咪哇基、吡哇基和 异嚼唑基。5-元杂芳环为呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻哇基、异噻唑基、咪唑基、吡哇基和异嗯唑基。具有一个杂原子的5-元环可通过2-或3-位连接； 具有两个杂原子的5-元环优选通过4-位连接。双环基团 典型地为衍生自以上定义杂芳基的苯并-稠合环系统，如喹啉基、2,3-二氮杂萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基和吲咮基。本文使用的术语"多环芳基"指的是具有多于两个芳环的芳基， 例如蒽。本文使用的术语"对映体过量(ee)"表示通过R-对映异构体的量 减去S-对映异构体的量，并除以R-对映异构体和S-对映异构体的量之 和获得的百分比e.e.% = 100x(R-对映异构体-S-对映异构体)/(R-对映 异构体+ S-对映异构体)。依照本专利技术方法制备的式I化合物具有的 ee>98%，即含有小于1%的S-对映异构体。离去基团("LG")的非限定性实例包括磺酸酯(如曱磺酸酯、甲苯 磺酸酯、氯磺酸酯(对-氯曱苯磺酸酯)和溴磺酸酯(对-溴甲苯磺酸酯))、 磷酸酯(如磷酸烷基酯，例如磷酸二乙酯)、苯曱酸酯和卣化物。优选 离去基团LG为磺酸酯，更优选曱磺酸酯或曱苯磺酸酯，且最优选曱 磺酸酯。保护基团可为适用于保护哌啶环中氮原子的任何基团。保护基团 的非限定性实例包括磺酸酯和酰基，如叔丁氧羰基(t-Boc)、<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula>优选保护基团为酰基，且更优选为叔丁氧羰基(t-Boc)。合适的非-亲核强碱实例包括但不限于锂碱，例如二异丙基氨基化<formula>formula see original document page 9</formula>锂(LDA)、 N-丁基-N-苯基tt化锂、N-乙基-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式ⅣＡ和ⅣＢ表示化合物的方法　　　　＊＊＊　　　　所述方法包括以下步骤：将式ⅡＡ和ⅡＢ表示化合物　　　　＊＊＊　　　　在至少催化量的碘化钠、氢溴酸存在下与至少约一当量的亚磷酸在水中接触，形成反应混合物，向所形成的反应混合物中加入至少约一当量的次磷酸，并继续接触足以形成包含式ⅢＡ和ⅢＢ表示化合物的反应混合物的时间，然后在有机酸和低级链烷醇存在下，将所得反应混和物与至少约一当量的溴接触，形成包含式ⅣＡ和ⅣＢ表示化合物的混合物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：陈星，黄以诚，JM埃克尔特，邹难非，梁峰，AS金米德，M波伊里耶，TK蒂鲁文加达姆，吴光中，
申请(专利权)人：先灵公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]