本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，其用于预防或治疗高血糖症和糖尿病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三环取代的酰胺
技术介绍
本专利技术涉及三(环)取代的酰胺化合物。具体而言，本专利技术涉及以下取代的酰胺化合物i)在羰基碳上被连接到苯环和杂环上的乙基取代，以及 ii)在氨基上被含氮的杂芳基环取代，所述酰胺化合物是葡糖激酶的调节剂 并可用于预防或治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病。据信，葡糖激酶("GK")在体内的血浆葡萄糖水平的调节中是重要的。 GK主要见于肝脏和胰腺中，它是催化葡萄糖早期代谢的四种己糖激酶之 一。GK途径比其它的己糖激酶途径在更高的葡萄糖水平饱和(参见R丄, Printz等j/m汰Z ev. 7V"化，U:463 496(1993))。 GK对于维持哺乳动物的 葡萄糖平衡非常关键。不表达GK的动物出生后很快就会死于糖尿病，而 过度表达GK的动物具有改善的葡糖耐量。GK的激活可能导致高血胰岛 素血症性低血糖症(例如参见H.B.T. Christesen等，糖尿病(Z^Vi6efes) ^1:1240 - 1246(2002))。此外，青少年发病的II型成年型糖尿病(type II maturity-onset diabetes of the young)是由GK基因的功能丧失突变导致 的，表明GK作为人的葡萄糖感受器起作用(Y. Liang等，生物化学杂志 (jB/oc&附./ )， 309:167國173(1995))。因此，激活GK的化合物可增加GK 感受系统的敏感性，并可用于治疗高血糖症，尤其是与II型糖尿病有关的 高血糖症。因此提供激活GK以治疗糖尿病的新化合物，特别是与已知的 GK活化剂相比具有提高的药品所需性质的化合物，是为所需的。国际专利/^开号WO2001/044216和美国专利6，353，111描述了作为 GK活化剂的(￡)-2，3-二取代-]\-杂芳基丙烯酰胺类。国际专利公开号 WO2002/014312和美国专利号号6,369,232、 6,388,088和6,441,180描述了 四唑基苯乙酰胺GK活化剂。国际专利公开号WO2000/058293,欧洲专利 申请号EP1169312和美国专利号6，320，050描述了芳基环烷基丙酰胺GK活化剂。国际专利公开号WO2002/008209和美国专利号6,486,184描述了 用作抗糖尿病药物的ot-酰基和a-杂原子-取代的苯乙酰胺GK活化剂。国 际专利/〉开号WO2001/083478描述了含乙内酰脲的GK活化剂。国际专 利公开号WO2001/083465和美国专利号6,388,071描述了炔基苯基杂芳族 GK活化剂。国际专利z〉开号WO2001/085707和美国专利号6,489,485描 述了对氨基取代的苯基酰胺GK活化剂。国际专利公开号WO2002/046173 和美国专利号6，433，188、 6,441,184和6，448，399描述了稠合的杂芳环GK 活化剂。国际专利公开号WO2002/048106和美国专利号6,482,951描述了 异二氢吲哚-l-酮GK活化剂。国际专利公开号WO2001/085706描述了治 疗II型糖尿病的取代的苯乙酰胺GK活化剂。美国专利号6,384,220描述 了对芳基或杂芳基取代的苯基GK活化剂。法国专利号2，834，295描述了人 GK的纯化方法和晶体结构。国际专利/〉开号WO2003/095438描述了作为 GK活化剂用于治疗II型糖尿病的TV-杂芳基苯乙酰胺类及相关化合物。美 国专利号6,610,846描述了用作GK活化剂的环烷基杂芳基丙酰胺的制备。 国际专利/>开号WO2003/000262描述了乙烯基苯基GK活化剂。国际专 利公开号WO2003/000267描述了用作GK调节剂的氨基烟酸酯衍生物。 国际专利^Hf号WO2003/015774描述了作为GK调节剂的化合物。国际 专利>^开号WO2003047626描述了 GK活化剂与胰高血糖素拮抗剂的联合 用以治疗II型糖尿病的用途。国际专利公开号WO2003/055482描述了作 为GK活化剂的酰胺衍生物。国际专利公开号WO2003/080585描述了具 有GK活性的治疗糖尿病和肥胖症的氨基苯曱酰胺衍生物。国际专利公开 号WO2003/097824描述了人肝GK晶体及其在基于结构的药物i殳计中的 用途。国际专利公开号WO2004/002481公开了用作GK活化剂的芳基羰 基衍生物。国际专利公开号WO2004/072031加WO2004/072066公开了用 作GK激活剂的三(环)取代的酰胺化合物。国际专利申请 PCT/GB2005/050129(在本申请优先权日之后公开)公开了如下取代的酰胺 化合物i)在羰基碳上被连接到苯环和碳环上的乙基/乙烯基取代，以及ii) 在氨基上被含氮的杂芳基或不饱和的杂环基取代，所述酰胺化合物是葡糖激酶的调节剂并可用于预防或治疗高血糖症和糖尿病，尤其是n型糖尿病。本专利技术提供新的GK活化剂，与已知GK活化剂相比，其可具有改善 的药品所需的性质，诸如增强的效力。
技术实现思路
式(I)所代表的化合物或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗高血糖症和糖尿病，尤其是II型糖尿病。 专利技术详述本专利技术涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐其中A是含氮的杂芳基，其选自5-甲基吡溱-2-基、5-甲基吡咬-2-基、 5-氯他咬-2-基、吡咬-2-基、5-曱基异噁唑-3-基、异噁唑-3-基、5-甲基塞唑 -2-基、6-甲基峻溱-3-基、l-甲基吡唑-3-基、吡嗪-2-基和嘧咬-4-基。 A优选为5-甲基吡溱-2基或吡溱-2-基。 在本专利技术的一个实施方案中，A代表5-甲基吡嗪-2-基<formula>formula see original document page 7</formula>在本专利技术的第二个实施方案中，A代表5-甲基吡咬-2-基:在的本专利技术的第三个实施方案中，A代表5-氯吡夂-2-基:CI在本专利技术的第四个实施方案中，A代表吡啶-2-基:在本专利技术的第五个实施方案中，A代表5-曱基异噁唑-3-基:N、0在本专利技术的第六个实施方案中，A代表异 悉唑-3-基:N、0在本专利技术的第七个实施方案中，A代表5-曱基瘗唑-2-基:SCH，在本专利技术的第八个实施方案中，A代表6-甲基喊溱-3-基:N、NN 、CH3在本专利技术的第九个实施方案中，A代表l-甲基吡唑-3-基:、N、CH3在本专利技术的第十个实施方案中，A代表吡嗪-2-基*，M一在本专利技术的第十一个实施方案中，A代表嘧啶-4-基，N、々N将苯环和含侧链的四氢吡喃连接到酰胺羰基碳的碳原子是手性中心。因此，在该中心处，化合物可以作为外消旋物或者作为(及)-或(5)-构型的单一对映体而存在。(及)-对映体是优选的。术语"药学上可接受的盐"包括由药学上可接受的无毒的酸(包括无机 酸和有机酸)制备的盐。这些酸包括，例如，乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑 磺酸、柠檬酸、乙磺酸、延胡索酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、苯乙醇酸、曱磺酸、粘酸、硝酸、双羟 萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对曱苯磺酸等。特别优选的 是柠檬酸、氩溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、甲磺酸和酒石酸。当上式化合物和其药学上可接受的盐以溶本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中，Ａ是含氮的杂芳基，其选自５－甲基吡嗪－２－基、５－甲基吡啶－２－基、５－氯吡啶－２－基、吡啶－２－基、５－甲基异噁唑－３－基、异噁唑－３－基、５－甲基噻唑－２－基、６ －甲基哒嗪－３－基、１－甲基吡唑－３－基、吡嗪－２－基和嘧啶－４－基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：MCT菲弗，MJ普洛克特，
申请(专利权)人：普洛希典有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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