本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物及其药用盐，其中Ｗ是任选取代的芳基或杂芳基，所述化合物用于其中期望和／或需要抑制脂肪加氧酶（例如，１５－脂肪加氧酶）活性的疾病的治疗，并且特别是炎症的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为脂肪加氧酶抑制剂的三唑化合物专利
本专利技术涉及新的制药学有用的化合物。本专利技术还一般地涉及在15-脂肪加氧酶活性抑制并且因而在炎性疾病和炎症治疗中有用的化合物。 本专利技术还涉及这样的化合物作为药物的用途，涉及含有它们的药物组合 物，并且涉及用于它们的生产的合成路线。专利技术背景存在许多在它们的本质上是炎性的疾病/病症。与现有的炎性病症治 疗有关的主要问题之一是缺乏功效和/或副作用(真实的或感知的)的流行。哮喘是影响工业化社会成年人群的6%至8%的慢性炎性疾病。在儿 童中，发生率甚至更高，在大多数国家中接近于10%。哮喘是十五岁以 下儿童的住院治疗的最普遍原因。哮喘的治疗方案是基于病症的严重性。轻微的情况或者是不治疗的 或者仅用吸入的P-激动剂治疗的。一般在规则的基础上用抗炎性化合物治 疗患有更严重哮喘的患者。存在相当多的哮喘治疗不足，至少部分由于随着现有的维持治疗(主要 是吸入的皮质类固醇)的察觉的风险。这些包括儿童中的生长减缓和骨矿 物密度损失的风险，产生不必要的发病率和死亡率。作为对于类固醇的 备选方案，己经开发了白三烯受体拮抗药(LTRas)。这些药物可以经口给 予，但是是比吸入的类固醇显著较少有效的，并且通常不能满意地控制气 道炎症。该因素组合已经导致全部哮喘患者的至少50%是不充分治疗的。 关于变态反应病症存在治疗不足的类似特性，其中可将药物用于治疗 许多通常的病症但是鉴于明显的副作用是未充分利用的。鼻炎、结膜炎和 皮炎可以具有变态反应的组分，但是还可以在没有潜在的变态反应的情况 下发生。实际上，该类别的非变态反应的病症在许多情况下是更难以治疗的。慢性阻塞性肺病(COPD)是常见的疾病，影响世界人群的6。/。至8M。所 述疾病是潜在致命的，并且来自所述病症的发病率和死亡率是相当大的。目前，不存在能改变COPD进程的已知药理学治疗。可以提到的其它炎性病症包括(a) 肺纤维化(这比COPD是较少常见的，但是是具有很差预后的严 重病症。不存在有疗效的治疗)；(b) 炎性肠病(具有高发病率的一组病症。目前仅有这样病症的症状 治疗是可用的)；禾口(c) 类风湿性关节炎和骨关节炎(常见的关节失能炎性病症。当前不 存在可用于处理这种病症的有疗效的治疗，并且仅存在中度有效的症状治 疗)。炎症还是常见的疼痛原因。炎性疼痛可以由于许多原因而产生，诸 如感染、外科手术或其它外伤。而且，已知数个恶性肿瘤将炎性成分添 加到患者的症状学。因而， 一种新的和/或备选的抗炎性治疗对于全部上述患者组将是有益 的。特别是，对于有效的抗炎性药物存在实际的和基本上未满足的临床 需要，所述药物能治疗炎性病症诸如哮喘，没有实际的或感知的副作用。哺乳动物脂肪加氧酶是结构相关的酶类家族，其催化花生四烯酸的加 氧作用。三种类型的人脂肪加氧酶是已知的，其催化分子氧在碳位5、 12 和15插入到花生四烯酸中。所述酶类因而分别称为5-、 12-和15-脂肪加 氧酶。在脂肪加氧酶的作用以后形成的花生四烯酸代谢物已知具有显著的 包括促炎性作用的病理生理活性。例如，5-脂肪加氧酶对于花生四烯酸的作用的主要产物由许多酶类进 一步转化成多种生理上和病理生理上重要的代谢物。这些中最重要的，白 三烯，是强的支气管收縮药。对于抑制这些代谢物的作用以及形成它们 的生物学过程的药物的开发已经付出了巨大的努力。为此已经开发的药 物包括5-脂肪加氧酶抑制剂、FLAP(五脂肪加氧酶活化的蛋白质)抑制剂 和，如上所述，白三烯受体拮抗药(LTRas)。代谢花生四烯酸的另一个类别的酶类是环加氧酶。由该过程产生的 花生四烯酸代谢物包括前列腺素、凝血噁烷和前列环素，全部都拥有生理 的或病理生理的活性。特别是，前列腺素PGE2是强的促炎性介体，其还 诱导发烧和疼痛。因此，已经开发了许多药物以抑制PGE2的形成，包括"NSAIDs"(非类固醇的抗炎药物)和"coxibs"(选择性环加氧酶-2抑制剂)。这些类别的化合物主要通过抑制一种或数种环加氧酶而起作用。因而，通常，能够阻滞花生四烯酸代谢物形成的试剂可能在炎症治疗 中具有益处。现有技术国际专利申请WO 00/034269公开了多种化合物，包括含有硫脲的 1,2,3-三唑-4-羧酸酰胺。该文件未提及或暗示这种化合物在炎症治疗中的 用途。包括三唑的杂芳基-基的化合物已经公开在数个出版物中。例如，国 际专利申请WO 2005/007625公开了包括三唑的抗结核病化合物；国际专 利申请WO 2004/106324其中公开了三唑作为除草剂的用途；国际专利申 请WO 02/070483和WO 03/016304公开了多种包括三唑的害虫控制剂； 美国专利号2002/009116和国际专利申请WO 99/32454其中公开了三唑作 为因子Xa抑制剂的用途；国际专利申请WO 01/21160公开了包括三唑的 抗病毒化合物。在任何这些文件中不存在1(N)-未取代的-l，2，3-三唑-4-羧 酸酰胺在治疗炎症中和/或作为脂肪加氧酶抑制剂的用途。国际专利申请WO 2004/080999、WO 2006/032851和WO 2006/032852 全部公开了多种3-酰氨基吡唑，用在炎症治疗中。然而，在任何这些文 件中都没有公开或启示1，2，3-三唑-4-羧酸酰胺。国际专利申请WO 97/30034公开了多种4-氨基喹唑啉衍生物，其用作 抗癌剂。所述文件没有公开或启示没有这样一种取代基的化合物，它也 没有提及或启示这种化合物在炎症治疗中的用途。国际专利申请WO 2004/096795公开了多种杂环，包括三唑，作为蛋 白质酪氨酸激酶的抑制剂，国际专利申请WO 02/092573公开了多种杂环， 特别是作为JNK 3蛋白激酶的抑制剂，并且国际专利申请WO 01/55115公开了可以用作胱天蛋白酶的激活剂和细胞凋亡的诱导剂的多种芳族酰 胺。因此，在这些文件中公开的化合物可以用于特别是癌症的治疗。在 任何这些文件中都没有公开或启示这种化合物作为脂肪加氧酶抑制剂的 用途。国际专利申请WO 97/19062公开了用于治疗皮肤相关疾病的多种杂 环并且还提及这种化合物在治疗多种炎性疾病中的用途。然而，在那里 该文件没有提及或暗示3-酰氨基三唑。曰本专利号10195063公开了可以用作白三烯拮抗药的多种2-乙炔基 噻唑衍生物，并且因此可以在炎症治疗中是有用的。然而，该文件未提 及或启示没有这样一种取代基的化合物。国际专利申请WO 2004/041789公开了可以用作蛋白激酶抑制剂的多 种化合物(并且因此在特别是自身免疫性疾病的治疗中是有用的)。然而， 在该文件中没有具体公开1,2，3-三唑-4-羧酸酰胺。国际专利申请WO 03/068767、 WO 03/037274、 WO 96/18617、 WO 2005/009954、 WO 2005/009539、 WO 2004/108133和WO 2004/106305全 部公开了可以在炎症治疗中是有用的包括三唑的多种化合物。然而，这 些文件没有具体地公开l(N)-未取代的1,2,3-三唑-4-羧酸酰胺。
技术实现思路
根据本专利技术提供式I的化合物，H其中W表示任选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基 选自1) 本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ的化合物，＊＊＊Ⅰ其中Ｗ表示任选地被一个或多个取代基取代的芳基或杂芳基基团，所述取代基选自：１）Ｇ↑［１］；２）芳基或杂芳基，二者都任选地被一个或多个选自Ａ↑［１］，－Ｎ↓［３］，－ＮＯ↓［２ ］和－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↑［６ｅ］的取代基取代；和３）杂环烷基，所述杂环烷基任选地被一个或多个选自Ａ↑［２］，－Ｎ↓［３］，－ＮＯ↓［２］和＝Ｏ的取代基取代；Ｇ↑［１］表示卤素，－Ｒ↑［３ａ］，－ＣＮ，－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ｂ］ ，－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３ｃ］，－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４ａ］）Ｒ↑［５ａ］，－Ｎ（Ｒ↑［４ｂ］）Ｒ↑［５ｂ］，－Ｎ（Ｒ↑［３ｄ］）Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［４ｃ］，－Ｎ（Ｒ↑［３ｅ］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４ｄ］）Ｒ↑［５ｄ］，－Ｎ（Ｒ↑［３ｆ］）Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［４ｅ］，－Ｎ↓［３］，－ＮＯ↓［２］，－Ｎ（Ｒ↑［３ｇ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４ｆ］）Ｒ↑［５ｆ］，－ＯＲ↑［３ｈ］，－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［４ｇ］）Ｒ↑［５ｇ］，－ＯＳ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３ｉ］，－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］Ｒ↑［３ｊ］，－Ｎ（Ｒ↑［３ｋ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３ｍ］，－ＯＣ（Ｏ）Ｒ↑［３ｎ］，－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ↑［３ｐ］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｎ（Ｒ↑［４ｈ］）Ｒ↑［５ｈ］，－Ｓ（Ｏ）↓［２］ＯＨ，－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ↑［４ｉ］）（ＯＲ↑［５ｉ］）或－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３ｑ］）Ｓ（Ｏ）↓［２］Ｒ↑［３ｒ］；Ｒ↑［３ａ］表示任选地被一个或多个选自Ｚ，Ｆ，Ｃｌ，－Ｎ（Ｒ↑［６ｂ］）Ｒ↑［６ｃ］，－Ｎ↓［３］，＝Ｏ和－ＯＲ↑［６ｄ］的取代基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３ｂ］，Ｒ↑［３ｃ］， Ｒ↑［３ｈ］，Ｒ↑［３ｎ］和Ｒ↑［４ａ］至Ｒ↑［４ｈ］独立地表示Ｈ，Ｚ或任选地被一个或多个卤素原子或－ＯＲ↑［６ｄ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；Ｒ↑［３ｄ］至Ｒ↑［３ｇ］，Ｒ↑［３ｋ］，Ｒ↑［３ｑ］，Ｒ↑［５ａ］，Ｒ↑［５ｂ］，Ｒ↑［ ５ｄ］和Ｒ↑［５ｆ］至Ｒ↑［５ｈ］独立地表示Ｈ或任选地被一个或多个卤素原子或－ＯＲ↑［６ｄ］取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或以下各对基团中任一对可以连接在一起以形成３－至６－元环：Ｒ↑［４ａ］和Ｒ↑［５ａ］，Ｒ↑［４ｂ］和Ｒ↑［５ｂ］， Ｒ↑［４ｄ］和Ｒ↑［５ｄ］，Ｒ↑［４ｆ］和Ｒ↑［５ｆ］，Ｒ↑［４ｇ］和Ｒ↑［５ｇ］，以及Ｒ↑［４ｈ］和Ｒ↑［５ｈ］，除这些取代...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：本亚明佩尔克曼，安德列萨宁，彼得尼尔松，哈塞克罗曼，
申请(专利权)人：比奥里波克斯公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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