苯并[e][1,2,4]三氮杂*-2-酮衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及苯并［ｅ］［１，２，４］三氮杂－２－酮衍生物新的制备方法，用于制备促胃液素和缩胆囊素受体配体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,4]三氮杂-2-酮衍生物的制备方法
本专利技术涉及苯并三氮杂草衍生物的新的制备方法，所述苯并三氮 杂草衍生物用作促胃液素和缩胆嚢素受体配体。PCT公布说明书WO 2003/041714 (该说明书通过引用结合到本 文中)，公开了用作促胃液素和缩胆囊素受体配体的苯并三氮杂草衍生 物。PCT公布i兌明书WO 2003/041714还公开了苯并三氮杂草衍生物 的制备方法。然而，该方法包括一个慢的反应步骤并且需要使用过量 的肼基乙酸乙酯(ethyl hydrazine acetate)(—种价格昂贵的试剂)，该公 开方法给大量/商业生产造成不利。本专利技术方法通过用较少量的肼基乙酸乙酯反应物和/或需要较短 的反应时间，从而比现有技术有利。本专利技术涉及下式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法:
技术介绍
专利技术概述其中R'和RS独立地为H、 C广Q烷基、(CrQ烷基)氧基、巯基(thio)、 (d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(C,-C6烷基)、甲酰基、(d-C6烷基)羰基、 (d-C6烷基)氧基羰基、(C,-C6烷基)羰基氧基、硝基、三自曱基、羟基、 羟基(CrCs烷基)、氨基、(Q-C6烷基)氨基、二(C!-C6烷基)氨基、氨基 羰基、卣素、卣代(d-C6烷基)、氨基磺酰基、(d-C6烷基)磺酰基氨基、 (CrC6烷基)氨基羰基、二(CrQ烷基)氨基羰基、(d-C6烷基)羰 基氨基、曱酰氧基、甲酰氨基(formamido)、 (Ci-Q烷基)氨基磺酰基、 二(d-C6烷基)氨基磺酰基或(d-C6烷基)磺酰基氨基；或者R'和115—起构成亚曱二氧基；前提条件是R!和W被限制 在相邻碳原子上；Z为H、 C广C6烷基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基或卡基；尺2为H或任选取代的C广ds烃基，其中最多3个C原子可以任 选被N、 0和/或S原子置换；或者，R2为-(CH2)s-C(0)-(CH2)t-R8其中s为0、 1、 2或3;t为0、 1、 2或3;R8选自H、 OH、 C广C,2烷基、(C广C,2烷基)氧基、CrC!2环烷基、 苯基、萘基、吡咬基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、歧溱基、嘧咬基、 三唑基、呋喃基、噻吩基、吹咱基、噁唑基(oxazoylyl)、异噁哇基、 噻唑基、噻嗪基、卩引咮基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、 异会啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌噪基、哌啶基、吡 咯烷基、吡咯啉基、二氢他喃基、四氢吡喃基、p比喃基、四氢吹喃基、 吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基或噻噁烷基(thioxanyl);(以上所有基团都任选被1、 2或3个独立选自以下的基团取代 C广C6烷基、(C,-C6烷基)氧基、巯基、(CVQ烷基)硫基、羧基、羧基 (C,-Q烷基)、甲酰基、(C广C6烷基)羰基、(C,-Q烷基)氧基羰基、(d-C6 烷基)羰基氧基、硝基、三囟曱基、羟基、羟基(C,-C6烷基)、氨基、(C,-C6烷基)氨基、二(d-C6烷基)氨基、氨基羰基、商素、面代(Q-C6烷基)氨基^f黄酰基或(Q-C6烷基M黄酰基氨基)；RA为任选取代的C广C,8烃基，其中最多3个C原子可以任选被N、 0和/或S原子置换；或者，R4为-(CH2)q-T-R'o;其中q为0、 1、 2或3;T为化学键、O、 S、 NH或N(C广C6烷基)；前提条件是如果T为 O、 S、 NH或N(C广C6烷基)，则q为l、 2或3;R"为C,-d2烷基、C3-C,2环烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、 咪唑基、p比哇基、哒溱基、嘧咬基、三唑基、呋喃基、p塞吩基、呋咱 基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻溱基、吲哚基、二氢吲哚基、异 二氢吲咪基、异奮啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌溱基、 哌咬基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡喃基、 四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基或嘍嗯烷基(thioxazyl);(以上所有基团都任选被1、 2或3个独立选自以下的基团取代 C广C6烷基、(C,-C6烷基)氧基、CrCg环烷基、(CrCs环烷基)氧基、巯 基、(CrC6烷基)硫基、羧基、羧基(C广Q烷基)、曱酰基、(CrQ烷基) 羰基、(CrQ烷基)氧基羰基、(C!-C6烷基)羰基氧基、硝基、三面曱基、 羟基、羟基(d-C6烷基)、氨基、(d-Q烷基)氨基、二(CrQ烷基)氨基、 氨基羰基、卣素、卣代(C广C6烷基)、氨基磺酰基、(C广C6烷基)磺酰基 氨基或氰基)；前提条件是如果q为0, T为化学键，则111()不为苯基或取代苯基；前提条件是如果R2为-(CH2)s-C(0)-(CH2)rR8 ，则R4不为 -(CH2)q-T-R10;另一前提条件是如果R4为-(CH2)q-T-R10,则R2不为 -(CH2)s-C(0)-(CH2)t-R8;a为1、 2、 3或4;p为0、 1或2;119为H、 d-C6烷基、苯基、萘基、吡咬基、苯并咪唑基、吲唑 基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢p引咮基、异二氢吲咮基、 W咮基、异吲哚基、2-吡啶酮基；以上所有基团都任选被1、 2或3个独立选自-L-Q的基团取代；其中L为化学键或式-(CR"R")v-Y-(CR^R":Kv的基团；其中c和w独立地为O、 1、 2或3;Y为化学键、-CR15=CR16、苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻 唑基、咪唑基、噁唑基、异噁哇基、p比哇基、异噁唑酮基(isoxazolonyl)、 哌嗪基、哌咬基、吗啉基、吡咯烷基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、 蓬二唑基、吡p定基或峻噪基(pyridazyl);Q为H、 (d-C6烷基)氧基、(d-C6烷基)氧基(C广C6烷基)氨 基、琉基、(CrQ烷基)硫基、羧基(d-C6烷基)硫基、羧基、羧基(d-C6 烷基)、羧基(Q-C6烯基)、羧基(CrC6烷基)氨基、羧基(d-Q烷 基)氧基、甲酰基、(d-C6烷基)羰基、(C广C6烷基)氧基羰基、(C广C6 烷基)羰基氧基、硝基、三卣曱基、羟基(hydrxy)、氨基、(d-C6烷基)羰基(C,-Q烷基)氨基、卣素、卣代(d-C6烷基)、 氨磺酰基、(d-C6烷基)磺酰基氨基、(C,-C6烷基)磺酰基氨基羰 基、羧基(C,-C6烷基)磺酰基、羧基(d-C6烷基)亚磺酰基、四唑基、 四唑基氨基、氰基、脒基、脒基硫基、S03H、甲酰氧基、曱酰氨基、 CrCs环烷基、(CrC6烷基)氨磺酰基、二(CVC6烷基)氨磺酰基、(d-Q 烷基)羰基氨基磺酰基、5-氧代-2,5-二氢噁二唑基、羧基(C广Q 烷基)羰基氨基、四唑基(Q-Q烷基^危基、四唑基(d-C6烷基)氨 基、5-氧代-2,5-二氢-噻二唑基、5-氧代-l，2-二氢三唑基、 (C, -C6烷基)氨基(C, -C6烷基)氨基或下式基团<formula>formula see original document page 29</formula>其中P为O、 S或NR";Rn、 R12、 R"和R14、 R15、 R17、 R"和1119独立地为H或d-C3 烷基；R"为H、 C广C3烷基或乙酰氨基； 该方法包4舌<formula>formula see original do本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备下式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐的方法：　　　　＊＊＊　　（Ⅰ）　　　　其中　　　　Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］独立地为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氧基、巯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）硫基、羧基、羧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、甲酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氧基羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）羰基氧基、硝基、三卤甲基、羟基、羟基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基、氨基羰基、卤素、卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）、氨基磺酰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰基氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基、［Ｎ－Ｚ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）羰基氨基、甲酰氧基、甲酰氨基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基磺酰基、二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基磺酰基或［Ｎ－Ｚ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰基氨基；　　　　　或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］一起构成亚甲二氧基；前提条件是Ｒ↑［１］和Ｒ↑［５］被限制在相邻碳原子上；　　　　Ｚ为Ｈ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苯甲酰基或苄基；　　　　Ｒ↑［２］为Ｈ或任选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１８］烃基，其中最多３个Ｃ原子可以任选被Ｎ、Ｏ和／或Ｓ原子置换；　　　　或者，Ｒ↑［２］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｓ］－Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－Ｒ↑［８］　　　　其中ｓ为０、１、２或３；　　　　ｔ为０、１、２或３；　　　　Ｒ↑［８］选自Ｈ、ＯＨ、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１２］烷基）氧基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［１２］环烷基、苯基、萘基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、三唑基、呋喃基、噻吩基、呋咱基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻嗪基、吲哚基、二氢吲哚基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡喃基、四氢呋喃基、吗啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基或噻噁烷基；　　　　以上所有基团都任选被１、２或３个独立选自以下的基团取代：Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氧基、巯基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）硫基、羧基、...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AF阿布德尔马吉德，L安扎洛恩，J科恩，S梅尔曼，F维拉尼，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]