三肽酶抑制剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的新化合物，它为使内源性神经肽（例如缩胆囊素（ＣＣＫｓ））失活的膜三肽酶抑制剂。本发明专利技术进一步涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物以及所述化合物作为药物的用途。式（Ⅰ）中ｎ为整数０或１；Ｘ为Ｏ；Ｓ或－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｍ］－，其中ｍ为整数１或２；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立选自氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［１］为任选被羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，其中Ｃ↓［１－６］烷基任选被Ｃ↓［３－６］环烷基取代；一和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，其中氨基任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代；氨基酸；氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或芳基羰基；Ｒ↑［２］为任选取代的５元杂环，或者Ｒ↑［２］为任选取代的苯并咪唑；Ｒ↑［３］为任选被卤素或苯基甲基取代二价基团－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－；或者Ｒ↑［３］为式（Ⅱ）的二价基团。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型式(I)化合物，其为使内源性神经肽如缩胆嚢素 (CCKs)失活的膜三肽酶抑制剂。本专利技术进一步涉及制备所述化合物的 方法、包含所述化合物的药用组合物以及所述化合物作为药物的用 途。
技术介绍
缩胆嚢素(CCKs)为激素的和一申经元的肽一族，在肠线和脑中发挥 多效性生物学作用。CCK作用由CCKA和CCKB受体介导。已知CCK 具有以下两种生理作用控制食物摄入，CCKA激动剂增强这种作用 (Smith G.P.等，J. Ann. N.Y, Acad. Sci.， 713, 236-241 (1994);控制焦虑， CCKB拮抗剂降低这种作用(Woodruff G.等，Rev. Pharmac.， 31, 469-501 (1991》。三肽酶II (TPP II)为CCK失活肽酶。TPP II见于对缩胆嚢素作用 产生反应的神经元以及非神经元细胞。认为TPP II是使CCK-8失活 的神经肽酶(Rose C.等，Nature, 380, 403-409, (1996))。TPP II可参与胃肠道中的CCK-8失活。外源性CCK减少食物摄 取，产生其它伴随的饱胀表现。系统性给予CCKA受体激动剂可增强 食物摄取(Smith G.P.等，J. Ann. N.Y. Acad. Sci., 713, 236-241 (1994》。 看来内源性CCK控制的食物摄取是神经元性的而不是激素性的，而 且作用于迷走神经传入纤维的外周CCKA受体(Smith G.P.等，Am. J. Physiol" 249, R638-R641 (1985》。TPP II抑制剂是研究CCK神经元作用的有效手段，可能是治疗例如过食、肥胖、胃肠道动力性疾病和精神病综合征等疾病的有效药 物。1996年11月14日公布的WO-96/35805公开了使内源性神经肽 失活的膜三肽酶抑制剂，其可用于治疗胃肠道疾病和精神疾病。1999 年7月8日公开的WO-99/33801公开了使CCK失活的三肽酶(TPPI1) 抑制化合物，其可用于治疗摄食障碍、肥胖、精神病综合征和相关精 神病。
技术实现思路
本专利技术化合物与引用的本领域已知的化合物在结构上的区别在 于W取代基的性质。本专利技术涉及下式(I)化合物、其立体化学异构体形式或其药学上可 接受的加成盐<formula>formula see original document page 6</formula>其中n为整数0或1;X为O; S或-(CR4R5)m-,其中m为整数l或2; 114和115各自独 立为氢或C"烷基；W为任选被羟基取代的C"烷基羰基；Cw烷氧基羰基；氨基d.6 烷基羰基，其中d.6烷基任选被C3-6环烷基取代； 一和二(Cw烷基) 氨基Cw烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；d.6烷基羰氧基d.6烷基 羰基；Cw烷氧基羰基氨基d.6烷基羰基，其中氨基任选被CM烷基 取代；通过羰基连接的氨基酸残基；氨基取代的6烷基；或芳基羰 基；W为选自以下的5元杂环，<formula>formula see original document page 6</formula>其中m'为整数l-2; 116为氢或C"烷基；E"各自独立为卤代；氨基；羟基；三氟曱基；C^烷基；被羟基、 羟基羰基、C"烷氧基羰基、氨基羰基、单或二(Cw烷基)氨基羰基、 氨基或者一或二(CM烷基)氨基取代的Cw烷基；苯基；氨基羰基；羟 基羰基；C4烷氧基羰基；CM烷基羰基；或C"烷氧基羰基CM烷基 氨基羰基；或者r2为苯并咪唑或者纟皮一个或两个各自独立选自以下的取代基取 代的苯并咪唑卤素、三氟曱基、Cw烷基、羟基、羟基羰基或CM 烷氧基羰基；W为下式的二价基团<formula>formula see original document page 7</formula>其中上述(b-l)、 (b-2)或(b-3)可任选被1 、 2或3个各自独立选自 以下的取代基取代卣素、羟基、Cw烷基、Q—6烷氧基、硝基、氨基、 氰基、三氟曱基、苯基或被l个或2个独立选自以下的取代基取代的 苯基卤素、羟基、氰基、Cw烷基、Cw烷氧基、硝基、氰基和三氟 甲基；芳基为苯基或者被氨基、硝基或羟基羰基取代的苯基。 本文使用的术语"氨基酸残基"为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮 氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、 苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天门冬酰胺、谷酰胺、天门冬氨酸、天 门冬氨酸酯、谷氨酸、谷氨酸酯、赖氨酸、精氨酸以及组氨酸的氨基 酸基团，它们通过其羰基连接到分子其余部分的氮原子上并且通常可 以表示为"R-CH(NH2)-CO-，，。前述定义使用的卤素为氟、氯、溴和碘的总称；C4烷基定义为 l-4个碳原子的直链和支链饱和烃基，例如曱基、乙基、丙基、丁基、l-曱基乙基、2-甲基丙基等；d-6烷基是指包括Cw烷基及其5个或6 个碳原子的高级同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基等；C3—6环烷 基通常为环丙基、环丁基、环戊基以及环己基；(:3-6链烯基定义为3-6 个碳原子的直链和支链不饱和烃基，例如丙烯基、丁烯基、戊烯基或 己烯基；Cw亚烷基定义为亚曱基或1,2-亚乙基；C.5亚烷基定义为1-5 个碳原子的二价直链或支链烃基，例如亚曱基、1,2-亚乙基、1，3-亚丙 基、1,4-亚丁基、1,5-亚戊基以及它们的支链异构体；Cw亚烷基包括 Cw亚烷基以及它们的具有6个^灰原子的高级同系物，例如1,6-亚己 基等。术语"CO"是指羰基基团。上文使用的术语"立体化学异构体形式"定义为式(I)化合物具有 的所有可能异构体形式。除非有其它说明，否则化合物的化学名称表 示所有可能的立体化学异构体形式的混合物，所述混合物包含所述基 本分子结构的所有非对映异构体以及对映异构体。更具体地讲，立体 异构中心可以有R-或S-构型；二价环状(部分)饱和基团上的取代基可 以具有顺式或反式构型。包含双键的化合物在所述双键处可具有E式 或Z-式立体化学构型。很明显，式(I)化合物的立体化学异构体形式包 含在本专利技术范围内。上述药学上可接受的加成盐包括药学上可接受的酸加成盐，并且 是指包含式(I)化合物能够形成的具有治疗活性的非毒性酸加成盐形 式。药学上可接受的酸加成盐可以通过用所述适当的酸处理碱形式方 便地获得。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卣酸如盐酸或氢溴酸、 硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、 丙酮酸、草酸即乙二酸、丙二酸、琥珀酸即丁二酸、马来酸、富马酸、 苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对曱苯磺酸、 环己氨磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、朴酸等。当本专利技术化合物含有酸性部分时，合适的药学上可接受的碱力口成 盐可能为碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐，例如4丐盐或镁 盐；以及与合适有才几配体形成的石咸加成盐，例如伯、仲、，权或季铵盐， 例如吗啉基、叔丁基氨基等。相反，所述盐形式可以用适当的碱处理转化成游离碱形式。 上文用到的术语加成盐也包^fe式(I)化合物及其盐能够形成的溶 剂化物。所述溶剂化物为例如水合物、醇化物等。目的化合物为符合以下一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物、其立体异构体形式或其药学上可接受的加成盐：＊＊＊（Ⅰ），其中ｎ为整数０；Ｘ为－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｍ］－，其中ｍ为整数２；或ｎ为整数１；Ｘ为－（ＣＲ↑［４］Ｒ↑［５］）↓［ｍ ］－，其中ｍ为整数１；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各自独立为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［１］为任选被羟基取代的Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基；氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，其中Ｃ↓［１－６］烷基任选被Ｃ↓［３－６］环烷基 取代；一和二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基；芳基取代的氨基羰基；Ｃ↓［１－６］烷基羰氧基Ｃ↓［１－６］烷基羰基；Ｃ↓［１－６］烷氧基羰基氨基Ｃ↓［１－６］烷基羰基，其中氨基任选被Ｃ↓［１－４］烷基取代；通过羰基连接的氨基酸残基；氨基取代的Ｃ↓［１－６］烷基；或芳基羰基；Ｒ↑［２］为选自以下的５元杂环，＊＊＊其中ｍ’为整数１－２；Ｒ↑［６］为氢或Ｃ↓［１－４］烷基；Ｒ↑［７］各自独立为卤素；氨基；羟基；三氟甲基；Ｃ↓［１ －６］烷基；被羟基、羟基羰基、Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基、氨基羰基、一或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基羰基、氨基或者一或二（Ｃ↓［１－４］烷基）氨基取代的Ｃ↓［１－４］烷基；苯基；氨基羰基；羟基羰基；Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基；Ｃ↓［１－４］烷基羰基；或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基Ｃ↓［１－４］烷基氨基羰基；或者Ｒ↑［２］为苯并咪唑或者被一个或两个各自独立选自以下的取代基取代的苯并咪唑：卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－４］烷基、羟基、羟基羰基或Ｃ↓［１－４］烷氧基羰基；Ｒ↑［ ３］为下式的二价基团＊＊＊（ｂ－１）其可任选被１、２或３个各自独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、硝基、氨基、氰基、三氟甲基、苯基或被１个或２个独立选自以下的取代基取代的苯基： 卤素、羟基、氰基、Ｃ↓［１－６］烷基、Ｃ↓［１－６］烷氧基、硝基、氰基和三氟甲基；芳基为苯基或者被氨基、硝基或羟基羰基取代的苯基。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：HJ布雷斯林，HLJ德温特，MJ库克拉，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]