3-氨基-1-芳基丙基吲哚类和氮杂取代的吲哚类制造技术

本发明专利技术提供了式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，在式（Ⅰ）中ｐ、Ａｒ、Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］、Ｒ↑［ｃ］、Ｒ↑［ｄ］和Ｒ↑［ｅ］如文中所定义。还提供了药物组合物、使用方法和制备所述化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】3-氨基-l-芳基丙基吲咮类和氮杂取代的吲哚类本专利技术涉及下面的式I 3-氨基-l-芳基丙基取代的杂芳基化合物或其药 学上可接受的盐、它们在制备用于治疗与单胺再摄取抑制剂有关的疾病的 药物中的用途其中p为0、 l或2; Y为N或CRe; Ar为(a) 任选取代的选自吲哚-4-基、吲咮-5-基、吲咮-6-基和吲咮-7-基 的吲哚基；(b) 任选取代的选自吲唑-4-基、吲哇-5-基、吲哇-6-基和吲哇-7-基 的丐l唑基；(c) 任选取代的选自吡咯并2，3-1>1吡啶-4-基、吡咯并[2，3-1^吡咬-5-基、吡咯并[2，3-b吡咬-6-基和吡咯并[2，3-bl吡啶-7-基的吡咯并 [2，3-b吡^J^;(d) 任选取代的选自苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基的苯并咪唑基；(e) 任选取代的选自苯并吹喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基的苯并呋喃基；(f) 任选取代的选自苯并噻汾-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基和苯并噢汾-7-基的苯并嚷汾基；(g) 任选取代的选自苯并噁唑-4-基、苯并噁唑-5-基、苯并噁唑-6-基和苯并噁唑-7-基的苯并噁唑基；或(h) 任选取代的选自苯并噻唑-4-基、苯并瘗唑-5-基、苯并噻唑-6-基和苯并瘗唑-7-基的苯并塞唑基；(i) 选自苯并异噁唑-4-基、苯并异噁唑-5-基、苯并异噁唑-6-基 和苯并异 恶唑-7-基的苯并异^i唑基；(j)选自苯并异噻唑-4-基、苯并异噻唑-5-基、苯并异噻唑-6-基和苯并异噻唑-7-基的苯并异噻唑基； (k)选自二氢吲咮-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基和二氢吲味-7-基的二氢吲咪基；或 (1) 选自1,3-二氢-丐|哚-2-酮-4-基、1，3-二氢-丐1哚-2-酮-5-基、1,3-二氢-丐l哚-2-酮-6-基和1，3-二氢--引哚-2-酮-7-基的1，3-二氢-丐|咮-2-酮基；W为(a) 任选取代的选自苯基和萘基的芳基；或(b) 任选取代的选自吲哚基、吲唑基、吡咬基、噻吩基、呋喃基、 嘧咬基、峻溱基、p比溱基、5恶唑基、噻唑基、异5悉唑基、异 瘗唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、 苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并s悉嗪基的杂芳基；(c) 任选取代的芳基烷基；(d) 任选取代的杂芳基烷基；(e) 环烷基；(f) 环垸基曱基；或(g) 支链烷基； 112和113各自独立地为(a)氢；(b) 烷基；(c) 羟基烷基；(d) 烷氧基烷基；(e) 苄基；或(f) R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成任选取代的4至7元 环，该环任选包含选自N、 O和S的另外的杂原子；Ra为氢；氟；或 烷基； Rb为:氢；烷基；羟基；烷氧基；氟；或羟基烷基；或尺2和113之一与Ra和Rb之一以及它们所连接的原子可以一起形成五或六元环，该环任选包含选自O、 N和S的另外的杂原子；Re和Rd各自独立地为氢；或 烷基；或RC和Rd—起形成-O、 -S或-NRf,其中Rf为氢、烷基、 或-ORg，其中Rg为氢或烷基； 或R2和R3之一与Re和Rd之一以及它们所连接的原子可以一起形 成四至六元环，该环任选包含选自O、 N和S的另外的杂原子；且Re为氢或烷基。本专利技术还提供了药物组合物、其使用方法以及制备上述化合物的方法。早就表明单胺缺乏与抑郁、焦虑和其它病症有关(见，例如Charney 等人，J. Clin. Psychiatry(1998) 59， 1-14; Delgado等人，J. Clin. Psychiatry (2000) 67， 7-11; Resser等人，Depress. Anxiety (2000) 12 (增刊1)2-19;和 Hirschfeld等人，J. Clin. Psychiatry (2000) 61， 4誦6。具体地讲，血清素(5画 羟色胺)和去曱肾上腺素被看作是在情绪调节中起重要作用的关键的调节 性神经递质。选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)如氟西汀、舍曲林、帕罗 西汀、氟伏沙明、西酞普兰和依他普仑已经被用来治疗抑郁症(Masand等 人，Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7， 69-84)。已经用去曱肾上腺素再摄取抑 制剂如瑞波西汀、阿托西汀、地昔帕明和去曱替林来有效地治疗抑郁、注 意力缺陷和多动症(Scates等人，Ann. Pharmacother. (2000) 34， 1302-1312; Tatsumi等人，Eur. J. Pharmacol. (1997) 340， 249-258)。已经证实，与仅增强血清素或去甲肾上腺素的神经传递相比，在抑郁 和焦虑症的药物治疗中同时增强血清素和去甲肾上腺素的神经传递具有协 同作用(Thase等人，Br. J. Psychiatry (2001) 178， 234， 241; Tran等人，J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23,78-86)。目前正在研制用于治疗抑郁和 焦虑症的血清素和去甲肾上腺素的双重再摄取抑制剂，如度洛西汀、米那 普仑和文拉法辛(Mallinckrodt等人，J. Clin. Psychiatry (2003) 5 (1) 19-28; Bymaster等人，Expert Opin. Investig. Drugs (2003) 12 (4) 531-543)。血清 素和去甲肾上腺素的双重再才聂取抑制剂还可有效治疗精神分裂症和其它精 神病、运动障碍、药物成瘾、认知障碍、阿尔茨海默氏病、强迫行为、注 意力缺陷病症、恐慌发作、社交恐怖症、进食障碍(如肥胖、厌食症、食欲 过盛和"狂饮-进食，，)、应激、高血糖、高脂血症、非胰岛素依赖型糖尿 病、癫痫发作病症如癫痫，并且还可以治疗与由中风、脑损伤、脑局部缺 血、头部损伤和出血所导致的神经学损伤有关的情况。血清素和去曱肾上 腺素的双重再摄取抑制剂还可治疗尿道的病症和疾病状态，并且还可以用 于治疗疼痛和炎症。最近，抑制去甲肾上腺素、血清素和多巴胺的再摄取的"三重吸收，，抑制剂("广谱抗抑郁药")已被认为可用于治疗抑郁和其它CNS适应征 (Beer等人，/ C7/"/cfl/尸Afli7mico/ogy (2004) 44:1360-1367; Skolnick等人,， 五"r/尸A"r柳flco/. 2月14日；461 (2-3):99-104)。因此，需要可有效作为血清素再摄取抑制剂、去甲肾上腺素再摄取抑 制剂、多巴胺再摄取抑制剂；和/或血清素、去甲肾上腺素和/或多巴胺的双 重再摄取抑制剂；或者去曱肾上腺素、血清素和/或多巴胺三重摄取抑制剂 的化合物、以及其制备方法和使用该类化合物来治疗抑郁、焦虑、泌尿生 殖器病症和其它病症。本专利技术满足了这些需要。除非特别说明，否则在本申请(包括说明书和权利要求书)所用的下面 的术语具有下面所给出的定义。必需注意的是，除非清楚地进行了说明， 否则用于本说明书和所附权利要求中时，单数形式"一个"、"一种"和 "该"包括复数的指代物。"激动剂"指的是增强另 一种化合物或受体部位的活性的化合物。"烷基"指的是仅本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊　　Ⅰ其中：ｐ为０、１或２；Ｙ为Ｎ或ＣＲ↑［ｅ］；Ａｒ为：（ａ）任选取代的选自吲哚－４－基、吲哚－５－基、吲哚－６－基和吲哚－７－基的吲哚基；（ｂ）任选取代的选自吲唑－４－基、吲唑－５－基、吲唑－６－基和吲唑－７－基的吲唑基；（ｃ）任选取代的选自吡咯并［２，３－ｂ］吡啶－４－基、吡咯并［２，３－ｂ］吡啶－５－基、吡咯并［２，３－ｂ］吡啶－６－基和吡咯并［２，３－ｂ］吡啶－７－基的吡咯并［２，３－ｂ］吡啶基；（ｄ）任选取代的选自苯并咪唑－４－基、苯并咪唑－５－基、苯并咪唑－６－基和苯并咪唑－７－基的苯并咪唑基；（ｅ）任选取代的选自苯并呋喃－４－基、苯并呋喃－５－基、苯并呋喃－６－基和苯并呋喃－７－基的苯并呋喃基；（ｆ）任选取代的选自苯并噻吩－４－基、苯并噻吩－５－基、苯并噻吩－６－基和苯并噻吩－７－基的苯并噻吩基；（ｇ）任选取代的选自苯并噁唑－４－基、苯并噁唑－５－基、苯并噁唑－６－基和苯并噁唑－７－基的苯并噁唑基；或（ｈ）任选取代的选自苯并噻唑－４－基、苯并噻唑－５－基、苯并噻唑－６－基和苯并噻唑－７－基的苯并噻唑基；（ｉ）选自苯并异噁唑－４－基、苯并异噁唑－５－基、苯并异噁唑－６－基和苯并异噁唑－７－基的苯并异噁唑基；（ｊ）选自苯并异噻唑－４－基、苯并异噻唑－５－基、苯并异噻唑－６－基和苯并异噻唑－７－基的苯并异噻唑基；（ｋ）选自二氢吲哚－４－基、二氢吲哚－５－基、二氢吲哚－６－基和二氢吲哚－７－基的二氢吲哚基；或（ｌ）选自１，３－二氢－吲哚－２－酮－４－基、１，３－二氢－吲哚－２－酮－５－基、１，３－二氢－吲哚－２－酮－６－基和１，３－二氢－吲哚－２－酮－７－基的１，３－二氢－吲哚－２－酮基；Ｒ↑［１］为：（ａ）任选取代的选自苯基和萘基的芳基；或（ｂ）任选取代的选自吲哚基、吲唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或苯并噁嗪基的杂芳基；（ｃ）任选取代的芳基烷基；（ｄ）任选取代的杂芳基烷基；（ｅ）环烷基；（ｆ）环烷基甲基；或（ｇ）支链烷基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］各自独立地为：（ａ）氢；（ｂ）烷基；（ｃ）羟基烷基；（ｄ）烷氧基烷基；（ｅ）苄基；或（ｆ）Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以与它们所连接的氮一起形成任选取代的４至７元环，该环任选包含选自Ｎ、Ｏ和Ｓ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：P耶尔，MC卢卡斯，RC舍恩菲尔德，M维拉，RJ韦克特，
申请(专利权)人：弗哈夫曼拉罗切有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]