一种奥卡西平的化学合成方法技术

本发明专利技术公开了一种奥卡西平的化学合成方法，所述的方法为：在反应器中加入结构如式（Ⅲ）所示的５－氰基－１１－硝基－５Ｈ二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到２～２０个大气压，控制温度在４０℃～１２０℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数在２０～３６．５％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到式（Ⅰ）所示的奥卡西平。反应方程式如下。本发明专利技术的合成路线具有工艺路线先进，操作简单安全，同时反应的产率和纯度较高，是一条具有广泛工业化前景的合成路线。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。(二)
技术介绍
奥卡西平是卡马西平的酮基衍生物，是近年开发的新型抗癫痫 药，对癫痫病的疗效优于卡马西平，与其他抗癫痫药物合用也不发生 交叉不良反应。过去几年中，国际上已有一些国家在临床上采用奥卡 西平替代卡马西平，治疗难治性癫痫、顽固性三叉神经痛和情感性精 神障碍，并取得了良好的治疗效果。在本专利技术给出之前，有关奥卡西平的化学合成方法主要为1.以10-曱氧基-亚氨基芪为原料法，与氰 酸钠(或氰酸)酰化、水解反应，得到奥卡西平(IN2004MU00663, PCT2005092862 )。该工艺存在的主要问题为使用了环保安全隐患很 大的氰化物。2.以卡马西平为原料经氧化重排合成奥卡西平 (JP2004175761)，该反应主要存在收率较低，不利于产业化生产。(三)
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种工艺简单合理、反应收率 高、产品纯度好、基本无三废的"一锅法"合成奥卡西平的化学合成方为解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案如下 一种结构如式(I)所示的奥卡西平的化学合成方法，所述的方法如 下在反应器中加入结构如式(m)所示的5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并 氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到2 20 个大气压，控制温度在40。C ~ 12(TC进行还原反应，充分反应后过滤， 所得滤液加质量分数为20~36.5%的盐酸水解，充分水解后反应液经 浓缩、冷却结晶得到所述的奥卡西平。在上述反应过程中，5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮杂(III)先在雷 尼镍催化下被氢气还原得到结构如式(II)所示的5-氰基-ll-氨基-5 H 二苯并氮杂，5-氰基-ll-氨基-5 H 二苯并氮杂(II)再用浓盐酸水解得到 式(I)化合物即奥卡西平。反应方程式如下CN CN CONH2HI II I下面对本专利技术的技术方案作具体说明。本专利技术中，所述的有机溶剂可选自下列之一二氯曱烷、曱醇、 乙醇、曱苯、乙酸乙酯、硝基苯、丙酮、四氢呋喃、2-曱基四氢呋喃、 硝基曱烷。优选有机溶剂为曱醇、乙醇、曱苯或2-曱基四氢呋喃。所述的雷尼镍催化剂中镍含量一般在40 ~ 90%,优选RTH系列 雷尼镍。雷尼镍催化剂的用量推荐为5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮杂(ni)质量的o.oi ~ 0.50倍，优选.每a.05 ~ 0.30倍。在本专利技术中生成的式(II)化合物需要加入质量分数为20 ~ 36.5% 的盐酸进行水解，加入的盐酸的用量为盐酸中的HC1与5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮杂(m)的物质的量比为 0.8-3.0: 1,优选为1.0~ 2.0: 1。所述的有机溶剂质量用量推荐为5-氰基-11-硝基-5 H二苯并氮杂 (in)质量的2~20倍。本专利技术中，所述的还原反应时间推荐为2~ 15小时。所述的水解 反应条件为在常温下反应为5~10小时。进一步，充分水解后，可具体采用如下方法得到奥卡西平产品 反应液先减压浓缩至溶剂基本蒸完，加入质量约为结构如式(III)所示 的5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮杂质量2倍的水，冷却至5°C ~ l(TC ， 搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述 的奥卡西平。本专利技术使用的雷尼镍催化剂，可以是市售商品，也可以按照常规 方法自行制备。常规雷尼镍具体合成方法如下在5L以上的反应器中，加入50 g含镍30- 50。/。的镍铝合金和500ml蒸馏水，在不断搅拌下，加入固 体的氢氧化钠(不需要冷却)。在开始加入氢氧化钠时，约有0.5 1分 钟诱导期(此时，不反应)，然后反应会变得非常激烈。加入氢氧化钠 的速度及数量以维持反应激烈沸腾而不溢出容器为度。当加入氢氧化 钠达80g左右，继续加入而不再反应时，停止加-成。静止10分钟， 再于70。C的水浴上保温30分钟.海绵状镍沉于瓶底。倾去上清液，在振摇下，用倾析法洗涤2 3次，干燥后得产品。 具体推荐所述的合成反应按照如下步骤进行(1 )在反应器中加入结构如式(III)所示的5-氰基-ll-硝基-5H二 苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，所述的雷尼镍催化剂中镍含量 为40~90%，所述雷尼镍催化剂的用量为5-氰基-ll-硝基-5H二苯并 氮杂(III)质量的0.05 -0.30倍；以氮气置换空气三次后，通入氢气， 使氢气压力达到2 ~ 20个大气压，升温到40°C ~ 120。C反应2 ~ 15小 时，反应完毕后过滤，滤液保留；(2)所得滤液加质量分数为20~36.5%的盐酸水解，所加入的 盐酸中HC1的物质的量为5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮杂(m)的物质 的量的1.0 ~ 2.0倍，在常温下反应为5小时后，反应液先减压浓缩至 溶剂基本蒸完，加入质量约为5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮杂(m)质 量2倍的水，冷却至5'C 1(TC,搅拌30分钟，抽滤，滤渣用少量 冷乙醇洗涤，得类白色固体即所述的奥卡西平。 与现有技术相比，本专利技术的有益效果体现在a) 本专利技术以5-氰基-ll-硝基-5 H二苯并氮杂为起始原料，经氢气 还原、浓盐酸水解制得奥卡西平产品，从原料上避免了一些可能导致 环保安全隐患的物质的使用；b) 本专利技术采用一锅法操作，工艺筒单合理、反应收率高、产品纯 度好。综上，本专利技术所述的奥卡西平的合成方法工艺简单合理、反应收 率高、产品纯度好、基本无三废，适于工业化生产。具体实施例方式以下以具体实施例来说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此下列实施例1-18使用的雷尼4臬催化剂为诸暨市华能催化剂有限 公司生产的RTH-2110型号的雷尼镍；实施例l-16使用的浓盐酸为质 量分数36.5%的盐酸。 实施例1投料量5-氰基-ll-硝基-5 H 二苯并氮杂(下面简称原料III) 26.3 g(O.lmol)，雷尼镍的用量为0.263g (为原料III质量的0.01倍)，有 机溶剂为曱苯，其用量为原料III质量的IO倍，氢气压力为5个大气压。在500 mL压力釜反应器中，才殳入以上的物料，置换空气三次， 通氢气达到制定压力，升温到40。C,还原反应5小时，反应完毕后， 过滤，滤渣用2倍于原料III质量的溶剂清洗，滤液合并，滴加浓盐 酸的量为8.3mL (O.lmol)，保温反应5小时，减压浓缩至溶剂基本 蒸完，加水50mL，冷却至5。C-10。C静置结晶，搅拌30分钟，抽滤， 少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即奥卡西平，干燥即得成品22.1g， 收率为87.6 % ,纯度为99.0 % 。 实施例2投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮杂(III) 26.3g(0.1mo1)，雷尼镍的用量为原料m质量的0.02倍，有机溶剂为曱苯，其用量为原料III质量的2倍，氢气压力为10个大气压，浓盐酸中的HC1的摩 尔数为原料III摩尔数的0.8倍。还原反应温度为回流温度，还原反应时间为4小时，水解反应时 间为5小时，其它操作同实施例1,得奥卡西平23.2g，产品收率92.0 % , 纯度99.1%。 实施例3投料量5-氰基-ll-硝基-5H二苯并氮杂(III) 26.3 g(O.lmol),雷 尼镍的用量为原料m质量的0.10倍,有机溶剂为二氯曱烷，其用量为 原料III质量的8本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种结构如式（Ⅰ）所示的奥卡西平的化学合成方法，其特征在于所述的方法为：在反应器中加入结构如式（Ⅲ）所示的５－氰基－１１－硝基－５Ｈ二苯并氮杂、雷尼镍催化剂和有机溶剂，通入氢气，使氢气压力达到２～２０个大气压，控制温度在４０℃～１２０℃进行还原反应，充分反应后过滤，所得滤液加质量分数为２０～３６．５％的盐酸水解，充分水解后反应液经浓缩、冷却结晶得到所述的奥卡西平；＊＊＊。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：苏为科，李坚军，蒋祖林，徐健康，宋刚，
申请(专利权)人：浙江工业大学，浙江九洲药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：86[]