作为PTP-酶抑制剂的1-邻氟苯基取代的1,2,5-噻唑烷二酮衍生物制造技术

式（Ⅰ）化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶（ＰＴＰ酶）抑制剂，因此可以用于治疗由ＰＴＰ酶活性介导的病症。本发明专利技术的化合物还可以用作以磷酸酪氨酸结合域如ＳＨ２结构域为特征的其它酶的抑制剂。因此，式（Ⅰ）化合物可以用于预防和／或治疗伴有肥胖的抗胰岛素性、葡萄糖耐受不良、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性疾病、伴随２型糖尿病的病症、包括高脂血、高甘油三酯血症、动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外，本发明专利技术的化合物还可以用于治疗和／或预防癌症、骨质疏松症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,5-噻唑烷二酮衍生物的制作方法作为PTP-酶抑制剂的1-邻氟苯基取代的1，2，5-塞唑烷二酮衍生物本专利技术涉及镶二唑烷酮衍生物、含有这类化合物的药物组合物、制备 这类化合物的方法以及通过采用这类化合物来治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介 R，是氢、-C(0)R2、 -<:(0)~议3114或-(:(0)0115，其中R2和R3相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷 基或烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氡基和 杂环基的取代基取代；R4和Rs相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或 烷基，其任选被1至4个选自卣素、环烷基、环烷氡基、烷氧基、烷 基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂 环基的取代基取代；U、 W和V相互独立地是氢、羟基、卣素、絲、硝基、烷氧基、烷硫 基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化g、氨甲酰基、氨磺酰基、任选 被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基 (heterocycloyloxy)、链烯基、炔基或(d.s)烷基，其任选被1至4个选自囟素、 羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨 基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷导的病症的方法。因此，本专利技术提供了式(I)化合物或其可药用盐:<formula>formula see original document page 28</formula>其中:!^危羰基、磺酰基、磺酰M、氨磺酰基、硝基、M、游离或酯化g、 芳基、芳氡基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者U和W与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环；或者W和V与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分 或完全饱和的非芳香族5至8元碳环或杂环。本专利技术的化合物是蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂，特别是式(I)化 合物可抑制PTP酶-1B (PTP-1B)和T-细胞PTP酶(TC PTP)，因此它们可以 用于治疗由PTP酶活性介导的病症。因此，式(I)化合物可以用于治疗抗胰 岛素性、葡萄糖耐受不良、肥胖症、糖尿病、高血压和大小血管的缺血性 疾病、伴随2型糖尿病的病症、包括血脂异常症如高脂血和高甘油三酯血症、 动脉粥样硬化、血管再狭窄、肠易激惹综合征、胰腺炎、脂肪细胞肿瘤和 癌如脂肉瘤、血脂异常症以及其中指示有抗胰岛素性的其它紊乱。此外， 本专利技术的化合物还可以用于治疗癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨质疏柏^ 症、神经变性和感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病。本专利技术还涉及式(I)化合物的用途可以用于治疗抗胰岛素性、葡萄糖耐 受不良、2型糖尿病、肾功能不全(糖尿病性和非糖尿病性)、糖尿病性肾病、 肾小球肾炎、肾小球硬化、原发性肾脏疾病的蛋白尿、糖尿病性视网膜病、 肥胖症、所有类型的心力衰竭、包括急性和慢性充血性心力衰竭、左心室 功能紊乱和肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上性和室性心律失常、心 房纤维性颤动和心房朴动、高血压、原发性和继发性肺高血压、肾血管性 高血压、血脂异常症、动脉粥样硬化、大小血管的缺血性疾病、心绞痛(不 稳定型或稳定型)、心肌梗塞及其后遗症、缺血/再灌注损伤、有害的血管 重塑、包括血管再狭窄，其它血管病症、包括偏头痛、外周血管病和雷诺 病的处理，肠易激惹综合征、胰腺炎、癌症(例如前列腺癌或乳腺癌)、骨 质疏松症、多发性硬化症、中风、脊髓损伤、神经变性疾病如阿尔茨海默 病、帕金森病和聚谷氨酰胺紊乱(polygultamine disorders)如亨廷顿和脊髓 小脑性共济失调、感染性疾病以及涉及炎症和免疫系统的疾病和涉及肌肉变性的疾病。以下所列的是用于描述本专利技术的化合物的各术语的定义。当这些定义 单独或作为较大基团的一部分在整个说明书中使用时，它们适用于这些术 语，除非它们在具体实例中另有限制。通常，不论何时烷基作为结构的一 部分述及时，还意欲表示任选被取代的烷基。因此，术语"任选被取代的烷基"指具有1至20个碳原子、优选1至8 个碳原子的未取代或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异 己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或 多个以下基团取代的烷基卣素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧 基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨 基、酰基M、氨曱酰基、硫羟基、烷硫基、烷J^克g、磺酰基、磺酰 氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、 链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基(heteroaraloxy)、杂环基和杂环基 氧基、包括吲咪基、咪峻基、呋喃基、噻吩基、噻哇基、吡咯烷基、吡咬 基、嘧咬基、哌淀基、吗啉基等。术语"低级烷基"指具有1至7个、优选1至4个碳原子的如上所述的任 意以上烷基。术语"卤素"或"卤代基"指氟、氯、溴和碘。术语"链烯基"指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳双键的 任意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。术语"炔基"指具有至少2个碳原子并且在连接点处含有碳碳三键的任 意以上烷基。优选具有2至8个碳原子的基团。术语"亚烷基"指通过单键连接的l-6个碳原子的直链桥基，例如 -(CH2)x-，其中x是l-6，所述的直链桥基可以被一个或多个选自O、 S、 S(O)、 S(0)2或NR"的杂原子间隔，其中R，，可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环 基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基 羰基或芳烷氧基羰基等；并且亚烷基可以进一步被一个或多个选自羟基、 卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷1^危羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨曱酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、杂环基、链烯基、炔基或(C^)烷基(任选被1至4个选自卣素、羟基、环烷基、环烷 氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷1^克羰基、磺酰基、 磺酰M、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化g、芳基、芳氧基、芳 硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基、杂环基氧基等的取代基取代)的取代基取代。术语"环烷基"指任选被取代的3至12个碳原子的单环、二环或三环烃 基，这些基团各自可以被一个或多个取代基如烷基、卤代基、氧代基、羟 基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫 羟基、烷硫基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、磺酰基、磺 酰氨基、氨磺酰基、杂环基等取代。示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、 环己基和环己烯基等。示例性的二环烃基包括龙脑基、ll咪基、六氢吲咮基、四氢萘基、十 氢萘基、二环吡1^)、 二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、 二氢喹唑啉基(例如3，4-二氢-4-氧代-会唑啉基)、狀溱基等。示例性三环杂环基团包本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其可药用盐：　＊＊＊　（Ⅰ），　其中：　Ｒ↓［１］是氢、－Ｃ（Ｏ）Ｒ↓［２］、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］或－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↓［５］，其中：　Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］相互独立地是氢、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被１至４个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；　Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］相互独立地是环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基或烷基，其任选被１至４个选自卤素、环烷基、环烷氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳氧基和杂环基的取代基取代；　Ｕ、Ｗ和Ｖ相互独立地是氢、羟基、卤素、氰基、硝基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、游离或酯化羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、任选被取代的氨基、环烷基、芳基、芳氧基、芳硫基、杂环基、杂环基氧基（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏｙｌｏｘｙ）、链烯基、炔基或（Ｃ↓［１－８］）烷基，其任选被１至４个选自卤素、羟基、环烷基、环烷氧基、酰基、酰氧基、烷氧基、烷基氧基烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、氨甲酰基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、硝基、氰基、游离或酯化羧基、芳基、芳氧基、芳硫基、链烯基、炔基、芳烷氧基、杂芳烷氧基、杂环基和杂环基氧基的取代基取代；或者　Ｕ和Ｗ与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族５至８元碳环或杂环；或者　Ｗ和Ｖ与它们所连接的碳原子一起形成任选被取代的芳香族或者部分或完全饱和的非芳香族５至８元碳环或杂环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D巴恩斯，GM科波拉，T斯塔姆斯，SW托皮欧，
申请(专利权)人：诺瓦提斯公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]