杂环CETP抑制剂制造技术

本发明专利技术名称为杂环ＣＥＴＰ抑制剂。式（Ⅰａ）和（Ⅰｂ）的化合物：适合作为胆固醇酯转运蛋白（ＣＥＴＰ）抑制剂，其中Ａ、Ｂ、Ｃ和Ｒ↓［１］在本文中描述。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供胆固醇酯转运蛋白(CETP)抑制剂、含有这类抑制剂的药物组合物和这类抑制剂的应用，以提高某些血浆脂质水平，包括高密度脂蛋白(HDL)-胆固醇，和降低某些其它血浆脂质水平，例如低密度脂蛋白(LDL)-胆固醇与甘油三酯，且因此用以治疗受低水平HDL胆固醇和/或高水平LDL-胆固醇与甘油三酯影响的疾病，例如在某些哺乳动物(即，其血浆中具有CETP的那些哺乳动物)包括人类中的动脉粥样硬化与心血管疾病。
技术介绍
动脉粥样硬化及其相关的冠状动脉疾病(CAD)是在工业化世界中死亡率的主要原因。尽管企图通过饮食改变和药物疗法以改变次要危险因子(抽烟、肥胖、缺乏运动)及治疗血脂障碍，冠心病(CHD)在美国中仍为最常见死亡原因，其中心血管疾病占所有死亡的44％，其中53％与动脉粥样硬化性冠心病有关。 动脉粥样硬化形成的风险已被表明与某些血浆脂质水平高度有关。虽然高LDL-C可能是最被认同的血脂障碍形式，但其绝非CHD助长因素相关的唯一重要脂质。低HDL-C也为CHD的一种已知危险因子(Gordon，D J.等人，″High-density Lipoprotein Cholesterol and Cardiovascular Disease(高密度脂蛋白胆固醇与心血管疾病)″，Circulation，798-15(1989))。 高LDL-胆固醇与甘油三酯水平与形成心血管疾病的风险正相关，而高HDL-胆固醇水平与形成心血管疾病的风险负相关。因此，血脂障碍不是CHD的单一危险状态，而可包含一种或多种脂质失常。 在控制这些疾病依赖性要素的血浆水平的许多因子中，胆固醇酯转运蛋白(CETP)活性影响全部三种。已在许多动物种类包括人类中发现该70,000道尔顿血浆糖蛋白的作用，是在脂蛋白颗粒间转移胆固醇酯与甘油三酯，该脂蛋白颗粒包括高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒。CETP活性的净结果是HDL胆固醇的降低与LDL胆固醇的增加。对于脂蛋白分布形态的这种影响，被认为是促致动脉粥样化的，尤其是在其脂质分布形态构成CHD危险增加的对象中。 没有完全令人满意的HDL-提高疗法存在。烟酸可显著地增加HDL，但具有降低顺应性的严重耐受性问题。贝特类(fibrates)与HMG CoA还原酶抑制剂仅适度地提升HDL-C(约10-12％)。因此，对于可显著地提高血浆HDL水平，从而逆转或减缓动脉粥样硬化进展的良好耐受性药剂，存在明显未满足的医疗需求。 因此，虽然有多种抗动脉粥样硬化疗法，但在本
中仍存在对替代疗法的持续需求和持续探究。 专利技术概述 根据本专利技术，提供杂环化合物与相关化合物，其具有以下通用结构 其中A、B、C和R1如下定义。 通过应用各自有效量的至少一种本文描述的化合物，提供需要胆固醇酯转运蛋白抑制或抑制胆固醇酯转运蛋白的治疗、预防或减缓疾病进展的方法。 也提供药物组合物，其包含治疗上有效量的至少一种本文描述的化合物，及其药学上可接受的媒剂或载体。此种组合物可进一步包含一种或多种其它治疗剂。 定义 术语″烷″或″烷基″指直链或分枝链烃基，具有1至12个碳原子或1至8个碳原子，例如甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、叔-丁基、戊基、己基、庚基、辛基或前述的任何子集。术语″取代的烷基″指被一个或多个基团(例如在R20的定义中所述的基团)取代的烷基，例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。 术语″烯基″指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳双键(无论是顺式或反式)，例如乙烯基。术语″取代的烯基″指被一个或多个基团(例如在R20的定义中，上文所述的基团)取代的烯基，取代基例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。 术语″炔基″指直链或分枝链烃基，具有2至12个碳原子或2至4个碳原子，及至少一个碳碳三键，例如乙炔基。术语″取代的炔基″指被一个或多个基团(例如在R20的定义中，上文所述的基团)取代的炔基，取代基例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。 术语″芳基″指含芳族同素环的(即烃)单-、双-或三环的基团，例如具有6至12元，例如苯基、萘基及联苯基。苯基是芳基的实例。术语″取代的芳基″指被一个或多个基团(例如在R20的定义中，上文所述的基团)取代的芳基，取代基例如选自烷基、取代的烷基、烯基(任选取代的)、芳基(任选取代的)、杂环基(任选取代的)、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集，其中任选地一对或多对取代基和它们结合的原子一起形成3至7元环。 术语″环烷基″指3至15个碳原子的单-、双-或三同素环基团，其分别为完全饱和与部分不饱和。多环环烷基的环可以是经过一个或多个螺接而稠合、桥接和/或接合的。术语″取代的环烷基″指被一个或多个基团(例如在R20的定义中，上文所述的基团)取代的环烷基，例如选自芳基、取代的芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基、取代的碳环基、卤代、羟基、烷氧基(任选取代的)、芳氧基(任选取代的)、烷基酯(任选取代的)、芳基酯(任选取代的)、烷酰基(任选取代的)、芳酰基(任选取代的)、氰基、硝基、氨基、取代的氨基、酰胺基、内酰胺、脲、氨基甲酸乙酯和磺酰基，或前述的任何子集。 术语″卤素″和″卤代″指氟、氯、溴及碘。 术语″杂环″、″杂环的″、″杂环基团″或″杂环基″指完全饱和或部分不饱和或完全不饱和的，包括芳族(″杂芳基″)或非芳族环状基团(例如3至13元单环、7至17元双环或10至20元三环系统，例如在某些实施方式中，单环或双环含有总计3至10个环原子)，其具有至少一个杂原子在至少一个含碳原子环中。含有杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2、3或4个杂原子，选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮与硫杂原子可任选被氧化，而氮杂原子可任选被季铵化。杂环基团可连接在环或环系统的任何杂原子或碳原子上。多环杂环的环可以是经过一个或多个螺接被稠合、桥接和/或接合的。 示例性的单环杂环基团包括氮杂环丁烷基、吡本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰａ或Ⅰｂ的化合物　＊＊＊　或其立体异构体或前体药物或药学上可接受的盐形式，其中：　Ａ是：　（ａ）杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：１）卤代，２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，３）－ＯＲ↓［６］，４）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基硫代，５）氰基，６）硝基，７）－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，８）芳基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，９）芳烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１０）杂芳基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１１）杂芳烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１２）杂环基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１３）杂环基烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１４）卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，１５）－ＣＯＲ↓［６］，１６）＝Ｏ，１７）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［６］，１８）－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［６］，１９）－ＣＯＯＲ↓［６］，２０）－ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ↓［６］，２１）－ＣＯＮＲ↓［６］Ｒ↓［６］，及２２）环烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代；　（ｂ）除了杂芳基以外的杂环基，其可任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：１）卤代，２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，３）－ＯＲ↓［６］，４）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基硫代，５）氰基，６）硝基，７）－ＮＲ↓［９］Ｒ↓［１０］，８）芳基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，９）芳烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１０）杂芳基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１１）杂芳烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１２）杂环基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１３）杂环基烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代，１４）卤代（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基，１５）－ＣＯＲ↓［６］，１６）＝Ｏ，１７）－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］Ｒ↓［６］，１８）－ＳＯ↓［２］ＮＨＲ↓［６］，１９）－ＣＯＯＲ↓［６］，２０）－ＮＨＣ（ＣＮ）ＮＨＲ↓［６］，２１）－ＣＯＮＲ↓［６］Ｒ↓［６］，及２２）环烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］取代；或　（ｃ）苯基，其可被一个或多个取代基取代，所述取代基选自：１）卤代，２）（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，其可任选地被一个或多个Ｒ↓［２０］...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨武，王裕丰，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]