制备肉碱酰胺的方法技术

本发明专利技术提供制备作为生产Ｌ－肉碱用中间体的肉碱酰胺的方法，其能够在高选择性下使肉碱腈水合以形成肉碱酰胺，由此以高收率制备作为通过光学拆分或者微生物立体选择性水解用基质优异的高度纯化的肉碱酰胺。所述方法包括使用含有氧化锰的催化剂使肉碱腈水合以形成肉碱酰胺，由此以高收率制备基本上不含副产物肉碱的肉碱酰胺，以便能够通过简单和容易的结晶操作获得极高纯度的肉碱酰胺。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及由肉碱腈制备肉碱酰胺(carnitinamide)的方法，更 具体地说，涉及通过肉碱腈的水合反应来制备肉碱酰胺时使用的催化 剂组成。肉碱酰胺是用于制备用作补充剂(supplement)且在医药上 重要的L-肉碱的中间体。
技术介绍
作为由肉碱腈，已知用浓盐酸或过氧化氢作 为反应催化剂的那些(例如参见专利文献4、 5和6)。然而，在这些 方法的任一种中，使腈基的水合反应刚好在羧酸酰胺的阶段终止是极 其困难的，羧酸酰胺容易由于进一步水合而转化成肉碱，或者由于彼 此共轭发生的水合及脱水而转化成巴豆甜菜碱。为了从这种含有大量 副产物的反应溶液中分离肉碱酰胺，必须采取包括多个步骤的复杂纯 化程序，或者使纯度降低来交换工序的简化。另一方面，作为从外消旋肉碱酰胺中分离光学活性的L-肉碱的方 法，已知通过使用微生物的立体选择性水解使L-肉碱酰胺转化成L-肉碱并且从残留的D-肉碱酰胺分离的方法(例如参见专利文献1和2 ); 以及使用D-樟脑酸作为光学拆分剂的方法(例如参见专利文献3)。 然而，由于在将肉碱腈水合为肉碱酰胺的阶段作为副产物产生的肉碱 是外消旋体，这两种光学拆分方法仍然存在问题，在于由于所得L-肉 碱中包含D-肉碱而使光学纯度和光学拆分效率降低。这些技术的另一缺点在于它们需要在酸性或碱性条件下的操作， 因此产生大量的盐作为必须进行分离和处理的副产物。作为在一定程 度上解决该问题的技术，已知使用催化量的碱使过氧化氢作用于肉碱 腈的方法(例如参见专利文献7)。然而，由于该技术最初意在用于肉碱合成，因此难以抑制肉碱作为副产物形成。另外，该技术的缺点 在于使用过量的过氧化氢，因而必须除去残留的过氧化氢以获得肉碱 酰胺。此外，该参考文献描述了将氢氧化钠或氢氧化钾更有利地用作 催化剂以使反应良好地进行。然而，由于肉碱酰胺是季铵盐，因此在 反应后分离这些对光学拆分或酶反应产生不利影响的金属阳离子是极 其困难的。的水合反应。专利文献l:特开平4-320679号公报 专利文献2:特开昭63-56294号公报 专利文献3:特开昭55-13299号公报 专利文献4:比利时专利第659194号说明书 专利文献5:特公昭38-23号公报 专利文献6:特开昭61-1649号公报 专利文献7:特许第2588930号公报 专利文献8:美国专利第4， 070， 394号说明书 专利文献9:美国专利第3，366， 639号说明书
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术的目的在于确立能够以高选择性将肉碱腈水合以形成肉碱 酰胺的可工业上应用的制备方法，以便提供使例如肉碱等副产物的量 最少并且不产生例如盐等废物的。用于解决问题的手段本专利技术人为实现上述目的进行了广泛研究，结果发现使用含有氧的肉碱的量减少至几moiy。或更少，以至于能够用简单的结晶程序来提供基本上不含肉碱的高度纯化的肉碱酰胺。这一发现导致本专利技术的完 成。具体地说，本专利技术涉及经由肉碱腈的水合而， 其特征在于使用含有氧化锰的组合物作为催化剂，如以下所示的(1)至(4)项中概括的那样。(l)，其特征在于，在含有氧化锰的催化剂 存在下使下述通式(1)所示的肉碱腈水合其中Xn—是无机酸或有机酸的阴离子；和n是不包括O的正整数。(2) 项1)所述的，其中所述含有氧化锰的 催化剂含有选自碱金属元素、铋、钒和锡中的至少一种元素。(3) 项2)所述的，其中所述碱金属元素包 含选自钠和钾的至少一种元素。(4 )项1)至3 )任一项所述的，其中通式 (1)中的x"-为Cl一。 专利技术效果根据本专利技术，在肉碱腈向肉碱酰胺的水合反应期间可以使肉碱的 副产最少。因此，本专利技术可以制备高纯度且基本上不含肉碱，同时不 降低纯化收率的肉碱酰胺，并且不产生例如盐等废物；因此本专利技术在 工业上非常有意义。图l表示市售二氧化锰与实施例2中制备的含钒的本专利技术改性二 氧化锰在6 01C和间歇反应条件下催化剂性能比较的结果。具体实施方式以下，将详细描述本专利技术的方法。通常将二氧化锰用作本专利技术中 所用的催化剂中含有的氧化锰。二氧化锰是通常落在Mn0u ~ Mn02之间附图说明的氧化锰，其已知的晶体结构包括ot、 p、 Y、 5、 s等。然而，晶 体结构极其复杂且多种多样，原因在于产生各相之间的转变和结晶度 的变化。二氧化锰天然存在。然而，当二氧化锰用作催化剂时，优选 使用通过利用氧化二价锰的方法和还原七价锰的方法之一或两者制备 的二氧化锰。上述方法的已知实例包括在中性或碱性区域中在20-ioox:下还原高锰酸化合物的方法(Zeit. Anorg. Allg. Chem. ， 309，第1-32 页和第121-150页，(1961));将高锰酸钾水溶液加入到硫酸锰水 溶液中的方法(J. Chem. Soc. , 2189， ( 1953 ));用氢卤酸还原高 锰酸盐的方法(特开昭63-57535号公报)；用多元羧酸或多元醇还原 高锰酸盐的方法(特开平9-24275号>^>报和特开平9-19637号公报)； 用肼、羟基羧酸或其盐还原高锰酸盐的方法(特开平6-269666号公 报)；和电解氧化硫酸锰水溶液的方法(特开平7-257928号公报)。 主要由氧化锰组成并且用于本专利技术的催化剂可以是由上述各种方法中 的任一种制备的催化剂，并且优选是含有碱金属元素的改性二氧化锰。 制备催化剂的优选方法为同时使用二价锰和七价锰的方法，原因在于 它能够控制晶形和比表面积以及碱金属的种类或量(特开平3-68447 号公报和特开平3-93761号公报)。其他元素例如属于周期表第2、 3、 4、 5、 6、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14和15族的元素也可以加入到二 氧化锰或含有碱金属元素的改性二氧化锰中；更优选加入碱土金属、 Sc、 Zr、 V、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Zn、 Ga、 In、 Ge、 Sn、 Pb或Bi。 通常，这些元素的加入量以与一个锰原子的原子比计，优选为0. 005 ~ 0.20，更优选为0. 01 ~ 0. 1。所述金属元素中，Bi、 Sn和V在活性和 催化寿命方面优异，其中V在催化活性和制备医药和健康食品用中间 体的安全性方面特别优异。可以使用例如浸渍、吸附、捏合及共沉淀 等方法中的任何方法将这些金属加入到二氧化锰中，其中特别优选共 沉淀。这些制备方法可以在酸性或碱性条件下进行，但优选在酸性条 件下进行。在碱性条件下进行制备方法时，优选将二氧化锰在将其用 于反应之前用酸性溶液例如稀硫酸洗涤。在上述制备催化剂的方法中，二价锰源包括水溶性盐，其中特别 优选硫酸盐。七价锰源特别优选是水溶性的高锰酸钾或高锰酸钠，这些也可以用作碱金属源。加入到二氧化锰中的碱土金属、Sc、 Zr、 V、 Nb、 Ta、 Cr、 Mo、 W、 Zn、 Ga、 In、 Ge、 Sn或Pb的优选来源是水溶性 盐，其中特别优选硫酸盐。作为Bi源，可以使用水溶性盐例如硫酸铋 或硝酸铋，但最适合使用氧化铋。用于本专利技术的催化剂可以直接使用， 或者可以以将催化剂负载于例如氧化铝、二氧化硅、氧化锆或二氧化钛等金属氧化物载体上的方式使用。将如此获得的催化剂模塑并且用 作固定床催化剂，或者以其粉末形式或在模塑成颗粒、微球等本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备肉碱酰胺的方法，其包括在含有氧化锰的催化剂存在下使下述通式（１）表示的肉碱腈水合：　　　　＊＊＊　　（１）　　　　其中Ｘ↑［ｎ－］是无机酸或有机酸的阴离子；和ｎ是不包括０的正整数。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：野上玄器，五十岚秀雄，莪山真与，
申请(专利权)人：三菱瓦斯化学株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]