氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及含该化合物的药物制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ的氘代的Ｎ－取代的α，α－二苯基－α－烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐。此外本发明专利技术还涉及氘代的Ｎ－取代的α，α－二苯基－α－烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐用于治疗膀胱中的高张的机能状态和用于制备治疗膀胱中的高张的机能状态的药物的应用。本发明专利技术还涉及药物组合物，其除药物学上可相容的助剂和／或添加剂外还包含用于治疗膀胱中的高张的机能状态的氘代的Ｎ－取代的α，α－二苯基－α－烷氧基乙酸氨基烷基酯。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及氘代的N-取代和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及含该化合物的药物。已知的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯的代表是丙哌维林(DD 106643、DD 139212和DE 2937489)。该化合物被用于治疗逼尿肌机能亢进。本专利技术的任务是提供N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯，其与已知的化合物相比具有改善的药物动力学和/或药效学性能。现已令人惊奇地发现，本专利技术氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯与未氘代的化合物相比明显具有更好的药物动力学和/或药效学性能。本专利技术的任务是通过提供通式I的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐解决的 其中R1是氢、氘、正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，R2是氧、甲基或一-、二-或三氘甲基以及R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。在这种情况下，特别优选的是本专利技术的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐其中R1是正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，R2是甲基或一-、二-或三氘甲基以及R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。此外，特别优选的是本专利技术的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐其中R1是正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，R2是氧，R3相互独立地是H或氘，其中基团R1、R2或R3中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。根据本专利技术特别优选的是下列本专利技术的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯2，2-二苯基-2-(d-羟基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基(piperidinyl))-酯，2，2-二苯基-2-羟基乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)-酯，2，2-二苯基-2-(d-羟基)乙酸-(N-氧代(oxido)-4-哌啶基)-酯，2，2-双(五氘苯基)-2-(d-羟基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶)酯，2，2-双(五氘苯基)-2-羟基乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶)酯，2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(3，3，3-三氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-全氘哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-一氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-二氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，2，2-二苯基-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)酯，2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-三氘甲基-4-全氘哌啶基)酯，2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-全氘哌啶基)-酯，2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-甲基-4-哌啶基)酯以及2，2-双(五氘苯基)-2-(全氘丙基氧基)乙酸-(N-氧代-4-哌啶基)酯。优选本专利技术氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐用于治疗膀胱中的高张的机能状态。特别优选本专利技术氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐用于制备药物，该药物用于治疗膀胱中的高张的机能状态。尤其特别优选是一种用于治疗膀胱中的高张的机能状态的药物组合物，其除药物学上可相容的助剂和/或添加剂外还包含本专利技术的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐。本专利技术的另一内容是经皮肤和/或透皮(transdermalen)施用本专利技术的氘代的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐的药物组合物。本专利技术的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯的制备方法是本身已知的，并且可以按照DD 106643中描述的进行。对此，在具有催化活性的强碱的存在下使二苯乙醇酸甲酯与N-取代的氨基醇在同时共沸除去甲醇下进行酯基交换反应，并通过与亚硫酰二氯反应转化为α-氯化合物。使该卤代化合物与酒精水溶液或D2O反应，在最多达10小时的反应时间之后获得所需的酰基氯形式存在的N-和α-取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯。该氘代化合物的制备是以如d-二苯乙醇酸甲酯、氘代的N-取代的氨基醇为原料进行的或者如实施例1中所述通过α-氯代化合物与氘代的醇反应进行的。通常生理上可相容的无机和有机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、草酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、水杨酸、己二酸和苯甲酸。其它可使用的酸例如描述在Fortschritte derArzneimittelforschung，第10卷，第224至225页，BirkhuserVerlag，Basel und Stuttgart，1966，以及Journal ofPharmaceutical Sciences，第66卷，第1至5页(1977)。酸性加成盐一般是以本身已知的方式通过游离碱或其溶液与相应的酸或其溶液在有机溶剂中混合获得的，所述的有机溶剂例如是低级醇例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；低级酮例如丙酮、甲基乙基酮或甲基-异丁酮；醚例如二乙醚、四氢呋喃或二噁烷。为了更好地分离晶体，也可以使用上述溶剂的混合物。此外本专利技术使用的化合物的酸性加成盐的生理上相容的水溶液可以在酸性水溶液中制备。本专利技术化合物的酸性加成盐可以本身已知的方式例如通过强碱或离子交换剂被转化为游离碱。由所述游离碱通过与无机或有机酸特别是那些适合于形成治疗学上可使用盐的酸反应进一步获得盐。该新化合物的这种或另一种盐，例如苦味酸盐也可通过将游离碱转化为盐，分离该盐并由该盐再次分解为该碱来纯化该游离碱。本专利技术的内容还是用于口服、直肠、皮下、静脉内或肌肉给药的药物，其除常规的载体和稀释剂外还包含通式I的化合物或其酸性加成盐作为活性成分。本专利技术的药物是以本身已知的方式根据所需的具有适合的剂量给药方式由常规的固体或液体载体或稀释剂和常规使用的制药工艺上的助剂制备的。优选的制剂是适合于口服的给药形式。这样的给药形式例如是片剂、覆膜片剂、糖衣药丸、胶囊、药丸、粉剂、溶液或悬浮液或者长效形式(Depotformen)。当然也可以考本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ的氘代的Ｎ－和α－取代的二苯基烷氧基乙酸氨基烷基酯以及其生理上相容的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↓［１］是氢、氘、正丙基或一次、多次或全氘代的正丙基，Ｒ↓［２］是氧、甲基或一－、二－或三氘甲基以及 Ｒ↓［３］相互独立地是Ｈ或氘，其中基团Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］中的至少一个相互独立地是氘或者含氘。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：RG阿尔肯，J罗伊特尔，WD许布纳，W赫拉霍维纳，T斯塔宾吉斯，
申请(专利权)人：图里库姆药物发展股份公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]