一类手性甲基1,3-官能团合成子的合成方法技术

本发明专利技术涉及一类带手性甲基侧链的１，３－官能团合成子的合成方法，以甾体皂甙元降解废液中的４Ｒ－４－甲基戊内酯或４Ｓ－４－甲基戊内酯为起始原料制备得到，充分利用了资源，减少污染。本发明专利技术提供了一种大规模的获得具有手性甲基侧链１，３－双官能团结构特征的手性合成砌块的技术，这类手性砌块可以作为合成含手性甲基的天然产物和药物的起始原料。该１，３－官能团合成子具有如下结构特征。

【技术实现步骤摘要】
,3－官能团合成子的合成方法
本专利涉及一类带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子，该化合物可以是光学纯2-甲基-3-烯基丙醇、光学纯2-甲基-3-醛基丙醇、光学纯2-甲基-3-羟基丙醇，以及它们的衍生物。它们以4R-4-甲基戊内酯或者4S-4-甲基戊内酯为原料可以方便地大量制备。这类化合物是非常有用的手性合成砌块。
技术介绍
具有手性甲基侧链的1，3-官能团合成子在有机合成中有广泛的用途，是制备药物和精细化学品的重要中间体，它们具有可以进一步延伸的双官能团，可以比较容易地得到其它手性合成子(有机化学，2003，23，1236；Synthesis，1993，1029)。由于其在生物活性物质和功能材料合成上的重要性及其应用的广泛性，它们的合成受到了特别的重视。具有手性甲基侧链的双官能团手性合成砌块可以通过不对称合成技术进行合成，常用的方法有通过引入手性辅基(Evans试剂、S(R)AMP等)或直接与手性底物反应(L-tartrate-(E)-crotyl、BINOL-TiX2等)，但是这种方法的合成路线一般比较长，所用试剂昂贵，一般仅限于实验室克级规模合成；也可以通过生物技术(如微生物的不对称酯水解等)进行制备，但是这种方法单种异构体的收率较低，操作也较为麻烦；还有一种常用方法是使用含有手性甲基的天然产物(天然的香茅醇、香茅醛、甘油醛、苹果酸、酒石酸、丝氨酸等)进行改造，这是大规模提供这类手性砌块的有效方法，但是目前能够提供的这类手性砌块品种有限，太长(C＞7)或太短(C＝3)碳链的合成效率低下，给其应用带来不利因素。甾体皂甙元，如剑麻皂甙元、薯蓣皂甙元、蕃麻皂甙元、知母皂甙元，可以方便地从自然界中获得。它们有的已经被大规模生产，并且作为甾体药物生产的基本原料。在目前利用甾体皂甙元资源中，仅仅利用其A/B/C/D四个环部分，具有手性甲基侧链的双官能团结构特征的F环部分通常作为废弃物处理。田伟生等发展的洁净氧化降解甾体皂甙元的方法为从甾体皂甙元降解废液中获取光学纯甲基戊内酯和甲基丁内酯提供了保障(CN96116304.6；CN00127974.2；CN01113196.9；CN03141641.1)，在此基础上获得了一系列中等长度的带手性甲基的双官能化链状合成砌块(CN200410093260.4；CN200410093257.2)。本专利技术通过对获得的4R或4S-5-羟基-4-甲基戊酸进行改造，方便地将其转化为一系列具有手性甲基侧链的1，3-官能团合成子。
技术实现思路
本专利技术目的是提供一类带手性甲基侧链的1，3-官能团合成子的合成方法，所述的化合物具有如下结构通式 其中R1为H时R2为Me或R1为Me时R2为H；R3为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS；R4为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS、X或者与R5成羰基或双键；R5为H、或者与R4成羰基或双键；X为Cl、Br或者I；R3≠R4；其中，Me是甲基，MOM是甲氧亚甲基，Bn是苄基，PMB是对甲氧基苄基，THP是四氢吡喃基，Tr是三苯甲基，Ac是乙酰基，Bz是苯甲酰基，Piv是特戊酰基，Ms为甲磺酰基，Ts为对甲苯磺酰基，TMS是三甲基硅基，TES是三乙基硅基，TBS是叔丁基二甲基硅基，TBDPS是叔丁基二苯基硅基。本专利技术的化合物可以进一步描述为如下结构 其中，R6为OH、OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS、OTBDPS或者X，且R6≠R3；R1～R3、X和羟基保护基的定义如前所述。本专利技术所述的手性甲基侧链的1，3-官能团合成子可以通过方法1)、方法1)～2)、方法1)～3)、方法1)～4)、方法1)～5)或者方法1)和6)合成，所用的原料化合物3可以通过方法a)或b)获得 其中，R7为C1-C10烷基；R8为OMOM、OBn、OPMB、OTHP、OTr、OAc、OBz、OPiv、OMs、OTs、OTMS、OTES、OTBS或者OTBDPS，且R8≠R3；R1～R3、X和羟基保护基的定义如前所述。a)在非质子性溶剂中，在碱催化下，内酯1与亲核试剂在0℃到回流温度下反应0.5-50小时，得到开环化合物3；所述的碱为NaOH、MeONa、EtONa、NaH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或有机碱；所述的亲核试剂为BnX、MOMX、PMBX、TrX、AcX、BzX、PivX、MsX、TsX、TMSX、TESX、TBSX或TBDPSX，X为Cl，Br或I；内酯1与碱及亲核试剂的摩尔比为1∶1～20∶1～20；b)在醇类溶剂和水的混合溶剂中，化合物2与碱在室温到回流温度下反应0.5-50小时，得到化合物3；化合物2与碱的摩尔比为1∶0.01～20；所述的碱为NaOH、MeONa、EtONa、NaH、Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、KHCO3或有机碱；1)在非质子性溶剂中，化合物3与Pb(OAc)4、助剂和有机碱在室温到回流温度下反应0.5-24小时，得到化合物4；化合物3、Pb(OAc)4、助剂及有机碱的摩尔比为1∶1～5∶0.01～2∶1～100；所述的助剂为Cu(OAc)2或Cu(OAc)2·H2O；当R1为Me、R2为H、R3为OAc、助剂为Cu(OAc)2·H2O、有机碱为吡啶时，非质子性溶剂不能为苯；2)化合物4溶于甲醇或二氯甲烷中，在-78～0℃通入臭氧直到化合物4反应完全，加入过量Me2S还原得到化合物5；3)在非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物中，化合物5与还原剂在-78～50℃反应0.5～15小时，得化合物6；化合物5与还原剂的摩尔比是1∶0.5～15；所述的还原剂是硼氢化钠(NaBH4)、氰基硼氢化钠(NaBH3CN)、硼氢化钾(KBH4)、硼氢化锂(LiBH4)、硼氢化锌(ZnBH4)、锂铝氢(LiAlH4)或者二异丁基氢化铝(DIBALH)；当R3为OBn时，还原剂不能为锂铝氢；当R1为H、R2为Me、R3为OPMB、还原剂为NaBH4时，溶剂不能为MeOH；当R1为Me、R2为H、R3为OTBS、还原剂为NaBH4时，溶剂不能为MeOH；4)在非质子性溶剂中和催化剂催化下，化合物6与羟基保护试剂在-78℃至回流温度下反应0.5～50小时，得到羟基被保护的化合物7；化合物6与羟基保护试剂和辅助试剂的摩尔比为1∶1～10∶0.01～100；所述的羟基保护试剂是甲氧亚甲基卤(MOMX)、苄卤(BnX)、对甲氧基苄基卤(PMBX)、三苯甲基卤(TrX)、乙酰卤(AcX)、苯甲酰卤(BzX)、特戊酰卤(PivX)、对甲苯磺酰卤(TsX)、甲磺酰卤(MsX)、二氢吡喃(DHP)、三甲基硅基卤(TMSX)、三乙基硅基卤(TESX)、叔丁基二甲基硅基卤(TBSX)、叔丁基二苯基硅基卤(TBDPSX)；所述的催化剂是氢化钠、有机碱、对甲基苯磺酸(TsOH)、BF3·Et2O、三氟乙酸(TFA)或樟脑磺酸(CSA)；所述的卤素X为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有＊＊＊结构特征的带手性甲基侧链的１，３－官能团合成子的合成方法，所述的Ｒ↑［１］为Ｈ时Ｒ↑［２］为Ｍｅ或Ｒ↑［１］为Ｍｅ时Ｒ↑［２］为Ｈ；Ｒ↑［３］为ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＰＭＢ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ或者ＯＴＢＤＰＳ；Ｒ↑［４］为ＯＨ、ＯＭＯＭ、ＯＢｎ、ＯＰＭＢ、ＯＴＨＰ、ＯＴｒ、ＯＡｃ、ＯＢｚ、ＯＰｉｖ、ＯＭｓ、ＯＴｓ、ＯＴＭＳ、ＯＴＥＳ、ＯＴＢＳ、ＯＴＢＤＰＳ、Ｘ或者与Ｒ↑［５］成羰基或双键；Ｒ↑［５］为Ｈ、或者与Ｒ↑［４］成羰基或双键；Ｘ为Ｃｌ、Ｂｒ或者Ｉ；Ｒ↑［３］≠Ｒ↑［４］；其中，Ｍｅ是甲基，ＭＯＭ是甲氧亚甲基，Ｂｎ是苄基，ＰＭＢ是对甲氧基苄基，ＴＨＰ是四氢吡喃基，Ｔｒ是三苯甲基，Ａｃ是乙酰基，Ｂｚ是苯甲酰基，Ｐ ｉｖ是特戊酰基，Ｍｓ为甲磺酰基，Ｔｓ为对甲苯磺酰基，ＴＭＳ是三甲基硅基，ＴＥＳ是三乙基硅基，ＴＢＳ是叔丁基二甲基硅基，ＴＢＤＰＳ是叔丁基二苯基硅基；其特征是通过方法１）、方法１）～２）、方法１）～３）、方法１）～４）、方法１）～５） 或者方法１）和６）六种方法合成：１）在非质子性溶剂中，化合物３与Ｐｂ（ＯＡｃ）↓［４］、助剂和有机碱在室温到回流温度下反应０．５－２４小时，得到化合物４；化合物３、Ｐｂ（ＯＡｃ）↓［４］、助剂及有机碱的摩尔比为１∶１～５∶０．０１～ ２∶１～１００；所述的助剂为Ｃｕ（ＯＡｃ）↓［２］或Ｃｕ（ＯＡｃ）↓［２］.Ｈ↓［２］Ｏ；当Ｒ↑［１］为Ｍｅ、Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｒ↑［３］为ＯＡｃ、助剂为Ｃｕ（ＯＡｃ）↓［２］.Ｈ↓［２］Ｏ、有机碱为吡啶时，非质子性溶剂不能为苯；２） 化合物４溶于甲醇或二氯甲烷中，在－７８～０℃通入臭氧直到化合物４反应完全，加入过量Ｍｅ↓［２］Ｓ还原得到化合物５；３）在非质子性溶剂、醇类溶剂或者它们的混合物中，化合物５与还原剂在－７８～５０℃反应０．５～１５小时，得化合物６；化合 物５与还原剂的摩尔比是１∶０．５～１５；所述的还原剂是硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、锂铝氢或者二异丁基氢化铝；当Ｒ↑［３］为ＯＢｎ时，还原剂不能为锂铝氢；当Ｒ↑［１］为Ｈ、Ｒ↑［２］为Ｍｅ、Ｒ↑［３］为ＯＰＭＢ、还原剂为ＮａＢＨ↓［４］时，溶剂不能为ＭｅＯＨ；当Ｒ↑［１］为Ｍｅ、Ｒ↑［２］为Ｈ、Ｒ↑［３］为ＯＴＢＳ、还原剂为ＮａＢＨ↓［４］时...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：田伟生，沈军伟，沈伟，许启海，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]