本发明专利技术提供了式（Ⅰ）的丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法，式（Ⅰ）中，Ｒ１为Ｈ或可选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］杂芳基，Ｒ２为可选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］杂芳基，Ｒ３为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，该方法包括：在一种或多种氢供体的存在下，可选地在溶剂中，用催化剂体系将式（Ⅰ）的化合物氢化为相应的式（Ⅳ）的化合物，式（Ⅳ）中，Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３均定义如上，所述催化剂体系包含选自钌、铑和铱的过渡金属以及式（Ⅱ）的手性磷配体与式（Ⅲ）的非手性膦配体的组合，式（Ⅱ）中，Ｃｎ与两个氧原子和磷原子一起形成可选取代的具有２－６个碳原子的环，Ｒ４为可选取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基或者ＮＲ５Ｒ６，其中Ｒ５和Ｒ６可以各自独立地为Ｈ或可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，或者可以与氮原子一起形成环，式（Ⅲ）中，Ｒ为可选取代的烷基或芳基。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及将丙烯酸衍生物(例如α取代的肉桂酸衍生物)过渡金属催化非对称氢化为相应的手性酸或酯的方法，还涉及用于非对称催化的新催化剂体系，所述催化剂体系具有由手性磷配位体和非手性膦配位体构成的特定配位体体系。丙烯酸衍生物(例如α取代的肉桂酸衍生物)是药物(例如δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基烷酰胺)制备中的有用中间体，其具有抑制肾素的性质，并可以用作药品中的抗高血压药。文献中已经描述了用于不饱和化合物的过渡金属催化非对称氢化的催化剂以及方法。例如，WO 02/02500声称，用均相、非对称的氢化催化剂对α，β-不饱和羧酸进行非对称氢化，这本身是已知的，而且具体的钌和铑催化剂十分有效。所用配体是手性双叔二膦。根据WO 02/02500，采用这些体系可使光学收率高达80％ee。作为这些催化剂的改进，WO 02/02500建议使用具有茂铁基基本结构的二齿配体。Adv.Synth.Catal.2003，345，p.160-164进一步公开了被称为walphos类配体的基于茂铁基-芳基基本结构的二膦配体，其可用于烯烃和酮的铑或钌催化非对称氢化。例如，为了氢化肉桂酸衍生物，Walphos配体可以与钌或铑源组合使用，例如Ru(甲基烯丙基基)2COD、BF4或BF4，其中光学纯度高达95％ee。特别地，此方法的缺点是，由于walphos配体的合成显然更为复杂，因此其成本高。WO 02/04466进一步公开了具有单齿配体的催化剂。然而，已发现，该文献中描述的单膦催化剂体系特别是对肉桂酸衍生物活性较低，因此需要较长的氢化时间，并导致对映体过量较差。WO 2004/035208描述了单磷化合物的混合物作为非对称过渡金属催化的配体体系。从该申请的实施例8可知，与使用手性单磷化合物的混合物时相比，手性亚膦酸盐或亚磷酸盐配体和非手性单磷配体的混合物导致光学纯度方面的结果明显更差。由于在丙烯酸衍生物的非对称氢化领域对使用改进的催化剂体系的改进方法仍存在很大需求，因此本专利技术的目的是寻求一种丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化的方法，以及一种新的催化剂体系，所述催化剂体系能够以简单、成本低的方式制备期望化合物，并且所述化合物的光学纯度高于现有技术，高达100％ee，理论收率高达100％。因此，本专利技术提供了式(I)的丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法， 式中，R1为H或可选取代的C1-C20烷基、C5-C20芳基或C5-C20杂芳基，R2为可选取代的C1-C20烷基、C5-C20芳基或C5-C20杂芳基，R3为H或C1-C6烷基，所述方法包括在一种或多种H供体的存在下，可选地在溶剂中，用催化剂体系将式(I)的化合物氢化为相应的式(IV)的化合物， 式(IV)中，R1、R2和R3均定义如上，所述催化剂体系包含选自钌、铑和铱的过渡金属以及式(II)的手性磷配体与式(III)的非手性膦配体的组合， P(R)3(III)式(II)中，Cn与两个氧原子和磷原子一起形成可选取代的具有2-6个碳原子的环，R4为可选取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基或者NR5R6，其中R5或R6可以各自独立地为H或可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，或者可以与氮原子一起形成环，式(III)中，R为可选取代的烷基或芳基。所用底物为式(I)的丙烯酸衍生物，式中R1为H或可选取代的C1-C20烷基或可选取代的C5-C20芳基或C5-C20杂芳基，R2为可选取代的C1-C20烷基可选取代的C5-C20芳基或C5-C20杂芳基。烷基应被理解为指直链、支链或环状的具有1-20个碳原子的烷基，其中烷基链可以可选地包含一个或更多个双键或三键，或者可以夹杂一个或更多个选自N、O和S的杂原子。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丙烯基、正丁基、叔丁基、环戊基、丁炔基、正己基、环己基、异辛基、十一烷基、新庚基、十五烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、二甲硫等。优选的是直链、支链或环状的具有1-12个碳原子的烷基，其中烷基链可以可选地具有双键或三键并可选地包含杂原子。芳基和杂芳基是具有5-20个碳原子的芳基，例如环戊二烯基、苯基、联苯基、茚基、萘基、吡咯基、呋喃基、吲哚基、吡啶基等。优选的是苯基或萘基。这些基可以被合适的取代基单取代或多取代。合适的取代基例如是C1-C20烷氧基(优选C1-C12烷氧基)、C1-C20烷基(C1-C6烷基)、C6-C20芳基(优选苯基)、三氟-C1-C6烷基(优选三氟甲基)、聚C1-C20烷氧基、卤素(例如F、Cl、Br或I)、羟基、胺、硝基、腈、羧酸、羧酸酯或酰胺等。特别优选的取代基是C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、三氟甲基、聚C1-C6烷氧基、F、Cl或Br。R3为H或C1-C6烷基。特别优选的底物是如下的式(I)的化合物R2为苯基或C1-C6烷基，R1为可选单或多取代的苯基，R3为H。本专利技术的式(I)的丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法在一种或更多种氢供体的存在下进行。在本文中，氢供体应被理解为指能够将H转移至底物的化合物，例如H2、脂族或芳族C1-C10醇(例如异丙醇或环己醇)、具有5-10个碳原子的不饱和烃(例如1，4-二氢笨或氢醌)或甲酸与三乙胺的混合物等(见WO 02/04466)。在某些情况下，例如在使用醇或烃的情况下，氢供体还可作为溶剂，从而不必使用额外的溶剂。优选使用H2作为氢供体。本专利技术的方法中的氢压力为1-200bar，优选10-150bar，更优选15-100bar。反应温度为-20-120℃，优选0-80℃，更优选20-65℃。非对称氢化优选在不含氧的条件下进行。本专利技术的方法可选地在溶剂中进行。合适的溶剂优选为有机溶剂，例如醇、酯、酰胺、醚、酮、芳烃和卤代烃。特别优选使用质子溶剂。优选的溶剂的例子是乙酸乙酯、甲醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯或二溴乙烷。如果需要，还可以使用一种或更多种上述溶剂与水的混合物。溶剂与水的体积比优选为2∶1-8∶1，更优选3∶1-6∶1。优选的是一种或更多种质子溶剂与水的混合物，可使对映体纯度明显提高。本专利技术的方法中所用的溶剂更优选异丙醇与水的混合物。本专利技术所用的催化剂为包含选自钌、铑和铱的过渡金属以及式(II)的手性磷配体和式(III)的非手性膦配体的组合的催化剂体系。使用的过渡金属优选为钌或铑，更优选铑。式(II)的手性配体是已知的，例如，在WO 02/04466或WO2004/035208中有描述。在式(II)中，烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、芳烷基或烷芳基优选具有1-20个碳原子，并可以可选地被选自羟基、烷基、烷氧基、苯基、腈、羧酸酯或卤素的一个或更多个取代基取代。式(II)中的R4更优选为可选取代的直链、支链或环状的C1-C8烷基、可选取代的苯基、可选取代的C1-C8烷氧基、可选取代的苯氧基或NR5R6，其中R5和R6各自独立地优选为具有1-6个碳原子、更优选1-3个碳原子的可选苯基取代的烷基，或者与氮原子一起形成环，所述环还可以可选地包含例如O、N或S的杂原子，例如吗啉环、哌啶环、吡咯烷环等。更优选地，R5和R6与氮原子形成可以可选地包含杂原子的5元或6元环。Cn优选为手性的取代C4链(具有4个可选取代的碳原子的链)，并主要具有一种构形，例如对映体过量大于本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的丙烯酸衍生物的过渡金属催化非对称氢化方法，＊＊＊（Ⅰ）式中，Ｒ１为Ｈ或可选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］杂芳基，Ｒ２为可选取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［２０］烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］芳基或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［２０］杂芳基，Ｒ３为Ｈ或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，所述方法包括：在一种或多种氢供体的存在下，可选地在溶剂中，用催化剂体系将式（Ⅰ）的化合物氢化为相应的式（Ⅳ）的化合物，＊＊＊（Ⅳ）式（Ⅳ）中，Ｒ１、Ｒ２和Ｒ３均定义如上，所述催化剂体系包含选自钌、铑和铱的过渡金属以及式（Ⅱ）的手性磷配体与式（Ⅲ）的非手性膦配体的组合，＊＊＊（Ⅱ）Ｐ（Ｒ）↓［３］（Ⅲ）式（Ⅱ）中，Ｃｎ与两个氧原子和磷原子一起形成可选取代的具有２－６个碳原子的环，Ｒ４为可选取代的烷基、芳基、烷氧基或芳氧基或者ＮＲ５Ｒ６，其中Ｒ５和Ｒ６可以各自独立地为Ｈ或可选取代的烷基、芳基、芳烷基或烷芳基，或者可以与氮原子一起形成环，式（Ⅲ）中，Ｒ为可选取代的烷基或芳基。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：叶罗恩博格斯，乌弗瑞德费尔，玛蒂娜库特豪斯，安德烈亚斯HM德弗里斯，约翰内斯G德弗里斯，劳伦特莱福特，格哈德斯坦保尔，
申请(专利权)人：DSM精细化学奥地利NFG两合公司，
类型：发明
国别省市：AT[奥地利]
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