用于治疗与MASP-2依赖性补体活化有关的病况的方法技术

在一个方面中，本发明专利技术提供在患有或有风险发生血栓性微血管病(TMA)的活的受试者中抑制MASP-2-依赖性补体活化的作用的方法。所述方法包括给予有需要的受试者有效抑制MASP-2-依赖性补体活化的量的MASP-2抑制剂的步骤。在一些实施方案中，MASP-2抑制剂抑制与MASP-2-介导的替代补体途径活化有关的细胞损伤，同时保留免疫系统的经典(C1q-依赖性)途径组分完整。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】关于序列表的说明本申请随附的序列表以文本格式代替纸质副本提供，并由此通过引用结合到本说明书中。包含序列表的文本文件的名称为MP_1_0220_PCT_Sequence_Listing_20141015_ST25.txt。文本文件为115KB；创建于2014年10月15日；和经过EFS-Web随本说明书的申请一起提交。背景补体系统提供在人和其它脊椎动物中起始、扩大和协调对微生物感染和其它急性损伤的免疫反应的早期作用机制(M.K.Liszewski和J.P.Atkinson,1993,FundamentalImmunology,第三版,由W.E.Paul编辑,RavenPress,Ltd.,NewYork)。尽管补体活化对潜在的病原体提供重要的第一线防御，但促进防护性免疫反应的补体活性也可代表对宿主的潜在威胁(K.R.Kalli等,SpringerSemin.Immunopathol.15:417-431,1994;B.P.Morgan,Eur.J.ClinicalInvestig.24:219-228,1994)。例如，C3和C5蛋白水解产物募集和激活中性粒细胞。尽管对宿主防御是必不可少的，但激活的中性粒细胞无差别地释放破坏性的酶并可导致器官损伤。另外，补体活化可引起溶解的补体组分沉积在邻近的宿主细胞上以及微生物靶上，导致宿主细胞溶解。补体系统还涉及许多急性和慢性疾病状态的发病机理，包括：心肌梗死、中风、ARDS、再灌注损伤、感染性休克、热烧伤后的毛细管渗漏、心肺分流术后的炎症、移植物排斥、类风湿性关节炎、多发性硬化、重症肌无力和阿尔茨海默氏病。在几乎所有的这些病况中，补体不是原因，而是涉及发病机理的数个因素之一。然而，补体活化可能是主要的病理机制和代表在许多这些疾病状态中临床控制的有效点。越来越承认在各种疾病状态中补体-介导的组织损伤的重要性，强调了对有效的补体抑制性药物的需求。迄今为止，艾库组单抗(eculizumab)(Solaris?)，一种针对C5的抗体，是唯一的补体-靶向药物，其已被批准用于人用。然而，C5是在补体系统中位于“下游”的数个效应分子之一，并且C5的阻断并不抑制补体系统的活化。因此，与“下游”补体抑制剂相比，补体活化的起始步骤的抑制剂将具有显著的优势。目前，广为接受的是，补体系统可通过三个不同的途径激活：经典途径、凝集素途径和替代途径。经典途径通常通过包含与外来颗粒(即，抗原)结合的宿主抗体的复合物触发，因此需要在先暴露于抗原以产生特异性抗体反应。因为经典途径的活化依赖于通过宿主的在先的适应性免疫反应，因此经典途径是获得性免疫系统的一部分。相比之下，凝集素和替代途径两者均不依赖于适应性免疫，并且是先天性免疫系统的一部分。补体系统的活化导致丝氨酸蛋白酶酶原的序贯活化。经典途径活化的第一步骤是特定的识别分子C1q与抗原-结合的IgG和IgM分子的结合。C1q与Clr和Cls丝氨酸蛋白酶酶原作为称为Cl的复合物缔合。在C1q与免疫复合物结合后，Clr的Arg-Ile位点的自体蛋白水解裂解之后是Clr-介导的Cls的裂解和活化，其由此需要裂解C4和C2的能力。C4被裂解成两个片段，称为C4a和C4b，并且类似地，C2被裂解成C2a和C2b。C4b片段能够与邻近的羟基或氨基形成共价键和通过与激活的C2的C2a片段的非共价相互作用产生C3转化酶(C4b2a)。C3转化酶(C4b2a)通过蛋白水解裂解成C3a和C3b亚组分来激活C3，导致产生C5转化酶(C4b2a3b)，其通过裂解C5导致形成膜攻击复合物(与C6、C7、C8和C-9组合的C5b，亦称为“MAC”)，其可破坏细胞膜，导致细胞溶解。激活形式的C3和C4(C3b和C4b)共价地沉积在外来靶标表面上，其被多个吞噬细胞上的补体受体识别。独立地，通过凝集素途径的补体系统活化的第一步骤也是特定的识别分子的结合，其之后是缔合的丝氨酸蛋白酶酶原的活化。然而，不是通过C1q的免疫复合物的结合，凝集素途径中的识别分子包括一组糖-结合蛋白(甘露聚糖-结合凝集素(MBL)、H-纤维胶凝蛋白(H-ficolin)、M-纤维胶凝蛋白、L-纤维胶凝蛋白和C-型凝集素CL-11)，统称为凝集素。参见J.Lu等,Biochim.Biophys.Acta1572:387-400,(2002);Holmskov等,Annu.Rev.Immunol.21:547-578(2003);Teh等,Immunology101:225-232(2000))。还参见J.Luet等,BiochimBiophysActa1572:387-400(2002);Holmskov等,AnnuRevImmunol21:547-578(2003);Teh等,Immunology101:225-232(2000);Hansen等,J.Immunol185(10):6096-6104(2010)。Ikeda等首先证实，像C1q一样，在以C4-依赖性方式结合至酵母甘露聚糖-包被的红细胞时，MBL能够激活补体系统(Ikeda等,J.Biol.Chem.262:7451-7454,(1987))。MBL，胶原凝集素蛋白家族的一个成员，是钙-依赖性凝集素，其结合具有位于吡喃糖环的赤道面中的3-和4-羟基的糖。因此，MBL的主要配体是D-甘露糖和N-乙酰基-D-葡糖胺，而不适应该立体要求的糖具有对MBL不可检出的亲和力(Weis等,Nature360:127-134,(1992))。MBL和单价糖之间的相互作用非常弱，解离常数通常在单位数毫摩尔范围内。通过亲合力，即通过同时与彼此紧密靠近的多个单糖残基相互作用，MBL实现与聚糖配体紧密的特异性结合(Lee等,Archiv.Biochem.Biophys.299:129-136,(1992))。MBL识别通常装饰微生物例如细菌、酵母、寄生虫和某些病毒的糖模式。相比之下，MBL不识别D-半乳糖和唾液酸，次末端和末端的糖，其通常装饰在哺乳动物血浆和细胞表面糖蛋白上存在的\成熟的\复杂糖缀合物。认为该结合特异性促进“外来”表面的识别和有助于保护免于“自-活化”。然而，MBL以高亲和力结合至在哺乳动物细胞的内质网和高尔基体中隔离的N-连接的糖蛋白和糖脂上的高-甘露糖\前体\聚糖簇(Maynard等,J.Biol.Chem.257:3788-3794,(1982))。因此，损坏的细胞是经过MBL结合的凝集素途径活化的潜在靶标。纤维胶凝蛋白具有与MBL不同类型的凝集素结构域，称为纤维蛋白原-样结构域。纤维胶凝蛋白以Ca++-非依赖性的方式结合糖残基。在本文档来自技高网...

【技术保护点】
在患有或有风险发生血栓性微血管病(TMA)的受试者中抑制MASP‑2‑依赖性补体活化的方法，其中TMA是以下的至少一种：(i) 癌症继发性TMA；(ii) 化学疗法继发性TMA；或(iii) 移植继发性TMA，所述方法包括给予受试者包含有效抑制MASP‑2‑依赖性补体活化的量的MASP‑2抑制剂的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.10.17 US 61/892283;2014.07.03 US 62/0208451.在患有或有风险发生血栓性微血管病(TMA)的受试者中抑制MASP-2-依赖性补体活
化的方法，其中TMA是以下的至少一种：(i)癌症继发性TMA；(ii)化学疗法继发性TMA；或
(iii)移植继发性TMA，所述方法包括给予受试者包含有效抑制MASP-2-依赖性补体活化的
量的MASP-2抑制剂的组合物。
2.权利要求1的方法，其中所述受试者患有或有风险发生癌症继发性TMA，和其中MASP-
2抑制剂以有效降低发生TMA的风险或减少TMA的严重性的量系统性给予所述受试者。
3.权利要求1的方法，其中所述受试者患有或有风险发生化学疗法继发性TMA，和其中
MASP-2抑制剂在化学疗法之前、期间或之后以有效降低发生TMA的风险或减少TMA的严重性
的量系统性给予所述受试者。
4.权利要求1的方法，其中所述受试者患有或有风险发生移植继发性TMA，和其中MASP-
2抑制剂在移植程序之前、期间或之后以有效降低发生TMA的风险或减少TMA的严重性的量
系统性给予所述受试者。
5.权利要求1的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2抗体或其片段。
6.权利要求1的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2单克隆抗体或其片段，其特异性
结合SEQIDNO:6的一部分。
7.权利要求1的方法，其中所述受试者先前已经经历或目前正在经历用抑制补体蛋白
C5的裂解的末端补体抑制剂治疗。
8.权利要求1的方法，其中所述方法还包括给予受试者抑制补体蛋白C5的裂解的末端
补体抑制剂。
9.权利要求8的方法，其中所述末端补体抑制剂是人源化的抗-C5抗体或其抗原结合片
段。
10.权利要求8的方法，其中所述末端补体抑制剂是艾库组单抗。
11.权利要求8的方法，其中所述抗体或其片段选自重组抗体、具有降低的效应器功能
的抗体、嵌合抗体、人源化的抗体和人抗体。
12.权利要求1的方法，其中所述组合物经皮下、肌内、动脉内、静脉内或作为吸入剂给
予。
13.权利要求1的方法，其中移植物是同种异体造血干细胞移植物。
14.在患有或有风险发生Upshaw-Schulman综合征(USS)的受试者中抑制MASP-2-依赖
性补体活化的方法，包括给予受试者包含有效抑制MASP-2依赖性补体活化的量的MASP-2抑
制剂的组合物。
15.权利要求14的方法，其中所述方法包括治疗有风险发生USS的受试者，所述方法包
括给予一定量的MASP-2抑制剂一段时间，其有效改善或预防与TTP有关的一个或多个临床
症状。
16.权利要求14或15的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2抗体或其片段。
17.权利要求16的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2单克隆抗体或其片段，其特异
性结合SEQIDNO:6的一部分。
18.权利要求14的方法，其中所述受试者先前已经经历或目前正在经历用抑制补体蛋
白C5的裂解的末端补体抑制剂的治疗。
19.权利要求14的方法，其中所述方法还包括给予受试者抑制补体蛋白C5的裂解的末
端补体抑制剂。
20.权利要求19的方法，其中末端补体抑制剂是人源化的抗-C5抗体或其抗原结合片
段。
21.权利要求19的方法，其中末端补体抑制剂是艾库组单抗。
22.权利要求15的方法，还包括周期性地监测所述受试者和在确定存在贫血、血小板减
少症或肌酸上升时给予MASP-2抑制剂。
23.权利要求15的方法，还包括周期性地监测所述受试者和在存在已知与触发TTP临床
症状有关的事件时给予MASP-2抑制剂。
24.在患有德戈斯病的受试者中抑制MASP-2-依赖性补体活化的方法，包括给予受试者
包含有效抑制MASP-2-依赖性补体活化的量的MASP-2抑制剂的组合物。
25.权利要求24的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2抗体或其片段。
26.权利要求25的方法，其中MASP-2抑制剂是抗-MASP-2单克隆抗体或其片段，其特异
性结合SEQIDNO:6的一部分。
27.权利要求24的方法，其中所述受试者先前已经经历或目前正在经历用抑制补体蛋
白C5的裂解的末端补体抑制剂的治疗。
28.权利要求24的方法，其中所述方法还包括给予受试者抑制补体蛋白C5的裂解的末
端补体抑制剂。
29.权利要求28的方法，其中所述末端补体抑制剂是人源化的抗-C5抗体或其抗原结合
片段。
30.权利要求28的方法，...

【专利技术属性】
技术研发人员：GA德莫普罗斯，T杜勒，HW施维布尔，
申请(专利权)人：奥默罗斯公司，莱斯特大学，
类型：发明
国别省市：美国;US