基于MEMS的单个颗粒分离系统技术方案

一种颗粒分离系统使用基于MEMS的微制造颗粒操纵装置，其具有进入通道、输出通道和活动构件，所述活动构件形成在基底上以从样本流中分选出一个或多个目标颗粒。系统可以包括中介件，其接收经分选的颗粒并且分配带有其的载流体以形成包含所述颗粒的液体液滴。然后液滴可以被分配到微量滴定板，使得滴定板中的每个孔穴均可以包含单个目标颗粒。系统可以被用于分离各个生物细胞，诸如T细胞、B细胞、干细胞、癌细胞和精细胞以便进一步操纵。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于在微制造的流体通道中操纵小颗粒的系统和方法。
技术介绍
微机电系统（MEMS）是使用表面或块体光刻处理技术（诸如用于制造半导体装置的那些技术）在基底上制造的非常小的、时常活动的结构。MEMS装置可以是例如活动的致动器、传感器、阀、活塞或开关，其带有几微米至几百微米的特征尺寸。例如，活动的MEMS开关可被用于将一个或多个输入端子连接到一个或多个输出端子，这些都微制造在基底上。用于活动开关的致动器件可以是例如热的、压电的、静电的或磁性的。可以在半导体基底上制造MEMS装置，该基底可以操纵在流体流中经过MEMS装置的颗粒。在另一示例中，MEMS装置可以是活动阀，其用作分选机构以便从流体流中分选各种颗粒，诸如从血液中分选细胞。颗粒可以在封闭在微通道中的流体流内被输送至分选装置，流体流在压力下流动。在到达MEMS分选装置时，分选装置将诸如血液干细胞的所关注的颗粒引导至单独的接收器，并且将流体流的其余部分引导至废料接收器。相比于被称为流式细胞仪的现有荧光激活细胞分选系统（FACS），基于MEMS的细胞分选器系统可具有显著的优点。流式细胞仪通常是大且昂贵的系统，其基于来自粘附于所关注的细胞上的标签的荧光信号来分选细胞。细胞被稀释并悬浮在鞘液流中，然后通过喷嘴经由快速减压分离成单个的液滴。在从喷嘴射出之后，液滴基于来自标签的荧光信号被静电地分离到不同的容器（bin）中。关于这些系统的问题当中存在由于减压导致的细胞损伤或功能丧失、在样本之间的困难且昂贵的消毒程序、不能根据不同参数再分选子群体，以及拥有、操作和维护这些大型且昂贵的设备件所必需的大量培训。出于至少这些原因，流式细胞仪的使用已被局限于大医院和实验室，并且该技术对于小的实体而言尚不可用。已授予了涉及这样的基于MEMS的颗粒分选装置的多个专利。例如，美国专利No.6,838,056（‘056专利）涉及基于MEMS的细胞分选装置，美国专利No.7,264,972b1（‘972专利）涉及用于基于MEMS的细胞分选装置的微机械式致动器。美国专利No.7,220,594（‘594专利）涉及用MEMS细胞分选设备制造的光学结构，并且美国专利No.7,229,838（‘838专利）涉及用于操作基于MEMS的颗粒分选系统的致动机构。另外，美国专利申请No.13/374,899（‘899申请）和No.13/374,898（‘898申请）提供了其它MEMS设计的进一步的细节。这些专利（‘056、‘972、‘594和‘838）和专利申请（‘898和‘899）中的每一者均通过引用并入本文中。
技术实现思路
基于MEMS的微制造颗粒分选系统的一个特征在于，流体可以贯穿整个分选过程被约束在形成于半导体基底中的小的微制造的通道。颗粒，也许是生物细胞，贯穿整个过程保持在轻柔流动的样本流中。MEMS装置可以是阀，其将样本流的一种或多种目标颗粒与其它组分分离。当信号指示目标颗粒存在时，MEMS装置可使来自一个通道的颗粒流转向到另一个通道内。该信号可以是来自荧光标签的光子，该标签粘附于目标颗粒并且由MEMS装置的上游的判读区域（interrogationregion）中的激光照射激发。因此，MEMS装置可以是颗粒或细胞分选器，其在约束于微制造的流体通道的流体样本上操作，但使用类似于FACS流式细胞仪的检测器件。由于MEMS装置的本质，该体系结构提供了在细胞持续地沉浸在轻柔地流动的流体中的同时操纵微型颗粒（诸如生物细胞）的可能性。通过使用本文所公开的系统和方法，这些小的阀可以被用于制备包含单个目标细胞的流体样本。这个目标细胞可以是进一步的下游研究或者操纵的主题，并且可以是例如肿瘤细胞、T细胞、B细胞、干细胞或癌细胞。本文公开的系统和方法可以利用与流体中介件相关联的微制造的MEMS流体性阀以形成基于MEMS的单个颗粒分离装置。基于MEMS的分离装置可以在流体流中将一个或多个目标颗粒与非目标材料分离，并且以离散的流体量（例如，单个液滴）输出目标颗粒。颗粒分离系统可以包括多个微流体通道，包括样本进入通道和分选物通道，样本流体流动通过所述微流体通道，其中样本流体包含一个或多个目标颗粒以及非目标材料。在样本进入通道内可以是布置于样本进入通道内的判读区域，其中从流体流中的非目标材料区分出所述一个或多个目标颗粒。微制造的流体阀可以被构造成分离流体流内的所述一个或多个目标颗粒。载流体入口可以供应载流体，以用一定量的载流体围绕所述一个或多个目标颗粒。现在包含被分离的单个颗粒的所述一定量的载流体可以由出口离散地分配到接收器上。接收器可以包含单个区域以便以索引方式（indexedfashion）储存离散量的流体，使得特定量的流体可以与其它量的流体分离地被储存在已知的特定位置。用于将一个或多个目标颗粒从样本流分离的方法可以包括提供微制造流体阀，其被构造成将所述一个或多个目标颗粒分离到多个微流体通道中的一者内。然后该方法可以将一定量的载流体添加到至少一个所述微流体通道内，以用一定量的载流体围绕所述一个或多个目标颗粒。然后可以将离散量的载流体和所述一个或多个目标颗粒分配到接收器上。该方法可以进一步包括使接收器运动到新位置以接收包含一个或多个不同目标颗粒的另一离散量的流体。基于MEMS的单个颗粒分离装置可以利用特定MEMS阀，其具有至少一个微制造流体通道来导引流出微制造阀的制造平面的流动。这样的阀可以具有足以提供足够液滴体积而不需要单独的通道和阀的泄漏率。MEMS阀可以包括具有第一转移表面的微制造的活动构件，其中活动构件可以响应于施加于活动构件的力从第一位置运动至第二位置。活动构件的运动可以实质上处于平行于所述表面的平面中；样本进入通道，其形成于基底中并且流体流动通过该通道，所述流体包括至少一种目标颗粒以及非目标材料。样本进入通道中的流动可以实质上平行于所述表面。活动构件可以使流体转移到多个输出通道内，其中在至少一个所述输出通道中的流动不平行于所述平面，其中至少一个输出通道在其运动的至少一部分上位于转移表面的至少一部分紧接着的下方。目标颗粒可以由该MEMS阀分离到分选物通道内，该分选物通道可以将颗粒与载流体结合。分离装置然后可以添加足够量的载流体以形成液体液滴。载流体中的目标颗粒可以在分选物通道的末端处形成液滴，在该点处锥形区域形成系统的点滴器。当包括目标颗粒的液滴从点滴器落下时，其可以被收集在滴定板中，或者更具体地，在微量滴定板中，其具有多个小的流体孔穴或者贮存器以便装纳多个这样的液滴，且每个液滴均在一个单独的、索引的孔穴中。微量滴定板可以由机器人定位，以便在已知的、索引的、可定位孔穴中收集特定的目标颗粒。这些和其它特征及优点在以下详细描述中描述或从以下详细描述中显而易见。附图说明参照附图描述各种示例性细节，附图中：图1是被构造成分离单个颗粒的MEMS颗粒分离装置的第一示例性实施例的简化构思图示；图2是用于控制图1的微制造的单个颗粒分离系统以分配包含单个颗粒的液滴的简化的时间线视图；图3是被构造成分离单个颗粒的MEMS颗粒分离装置的第二示例性实施例的简化构思图示；图4是用于控制图1的微制造单个颗粒分离装置以分配包含单个颗粒的液滴的简化时间线视图；图5是被构造成分离单个颗粒的MEMS颗粒分离装置的第本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种颗粒分离装置，包括：多个微流体通道，包括样本进入通道和分选物通道，样本流体流动通过所述微流体通道，其中，所述样本流体包含一个或多个目标颗粒以及非目标材料；布置在所述样本进入通道中的判读区域，其中，将所述一个或多个目标颗粒与所述流体流中的非目标材料区分；微制造的流体阀，其被构造成分离所述一个或多个目标颗粒并且将所述一个或多个目标颗粒引导至所述分选物通道内；载流体入口，其供应载流体以用一定量的载流体围绕所述一个或多个目标颗粒；和输出结构，其将多个离散的量的载流体和所述一个或多个目标颗粒分配到接收器上。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.13 US 14/2759741.一种颗粒分离装置，包括：多个微流体通道，包括样本进入通道和分选物通道，样本流体流动通过所述微流体通道，其中，所述样本流体包含一个或多个目标颗粒以及非目标材料；布置在所述样本进入通道中的判读区域，其中，将所述一个或多个目标颗粒与所述流体流中的非目标材料区分；微制造的流体阀，其被构造成分离所述一个或多个目标颗粒并且将所述一个或多个目标颗粒引导至所述分选物通道内；载流体入口，其供应载流体以用一定量的载流体围绕所述一个或多个目标颗粒；和输出结构，其将多个离散的量的载流体和所述一个或多个目标颗粒分配到接收器上。2.根据权利要求1所述的颗粒分离装置，其中，所述载流体入口布置在所述微制造的流体阀的下游，并且所述离散的量的载流体作为液滴被分配，并且所述接收器是带有形成在其中的多个孔穴的滴定板。3.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，其中，所述载流体入口被联接到所述分选物通道，并且还包括控制进入所述分选物通道的所述载流体的流动的阀。4.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，其中，所述输出结构是形成在中介件上的点滴器，其中，所述中介件也保持所述微制造的流体阀并且所述点滴器形成液体液滴，所述液滴中的每一个均包含一定离散的量的载流体和所述一个或多个目标颗粒。5.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，其中，所述中介件还包括将所述微制造的流体阀连接到样本贮存器、载流体贮存器和废料贮存器的所述多个微流体通道。6.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，还包括机器人器件，其定位带有所述多个孔穴的所述滴定板以接收所述液滴。7.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，其中，所述滴定板由机器人定位，以在单独的孔穴中收集每个液滴。8.根据权利要求2所述的颗粒分离装置，其中，所述滴定板包括至少一个更大的废料孔穴和多个更小的目标颗粒孔穴。9.根据权利要求4所述的颗粒分离装置，还包括检测器件以便检测每个液滴已准备好或已经从所述点滴器被分配。10.根据权利要求1所述的颗粒分离装置，其中，所述载流体入口被联接到所述样本进入通道。11.根据权利要求5所述的颗粒分离装置，其中，所述样本贮存器和所述废料贮存器、所述中介件和所述微制造的阀被容纳在一次性的、能够移除的料筒中。12.根据权利要求1所述的颗粒分离装置，其中，所述微制造的流体阀包括：形成在基底上并且具有第一转移表面的微制造...

【专利技术属性】
技术研发人员：J富斯特，N马丁内斯，
申请(专利权)人：OWL生物医学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US