一种辅酶Q10注射液制剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种辅酶Q10注射液制剂及其制备方法，包括如下步骤：S1.溶解：在温度30~80°C条件下加热混合溶解辅酶Q10、增溶乳化剂、表面活性剂，所述增溶乳化剂和表面活性剂的质量比为1:0.1~30；S2.加水混合：在步骤S1制备的混合物质中加入准确称量的预热或者非预热的注射用水，充分搅拌成为澄清透明均匀的混合液；S3.调节：在步骤S2制备的混合液体中加入等压渗透剂、酸度调节剂和注射用水充分搅拌，使辅酶Q10达到指定的浓度。本发明专利技术制备的辅酶Q10注射液制剂长期稳定。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，尤其涉及一种辅酶Q10注射液制剂及其制备方法。
技术介绍
辅酶Q10是一种脂溶性抗氧化剂，存在于自然界的脂溶性醌类化合物，其结构与维生素K、维生素E与质体醌相似。在人类身体细胞内参与能量制造及活化，是预防动脉硬化形成最有效的抗氧化成份。辅酶Q10化学分子式如下：辅酶Q10在体内主要有两个作用：一是在营养物质在线粒体内转化为能量的过程中起重要的作用;二是有明显的抗脂质过氧化作用。它是细胞线粒体中的能量转换剂，它通过转移和传递电子参与三羧酸循环产生ATP(三磷酸腺苷)即能量因子供细胞代谢使用。辅酶Q10能激活人体细胞和细胞能量的营养，具有提高人体免疫力、增强抗氧化、延缓衰老和增强人体活力等功能，医学上广泛用于心血管系统疾病，国内外广泛将其用于营养保健品及食品添加剂。辅酶Q10是黄色或浅黄色结晶粉末，易溶于氯仿、苯、四氯化碳。溶于丙酮、乙醚。微溶于乙醇，不溶于水和甲醇。辅酶Q10容易被氧化，见光易分解。这些物理化学特性使得制备长期稳定的辅酶Q10注射液药品变得十分困难。辅酶Q10是生物药剂分类系统二类难溶性药物。虽然目前国内外已开发辅酶Q10的注射液、冻干剂、片剂等产品，但是由于以上特性的局限，至今在技术上仍难以制备长期稳定的注射液。辅酶Q10的低溶解度影响吸收效果，影响生物利用度和治疗效果。为制备辅酶Q10注射用药物制剂，一些增溶性药物赋形剂，如环糊精，聚山梨酸酯80（Tween80），聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯(Tween20)等常用作增溶助剂以提高辅酶Q10的溶解性。另外，药物制剂技术如脂质体、共溶剂、脂质自乳化药物制剂等也用于提高辅酶Q10难溶药物的溶解度和生物利用度。CN1823748A描述了一种制备辅酶Q10脂质体液体制剂的方法。制剂主要成分包括辅酶Q10,脂质成分和药用辅料。可以使用或者不使用有机溶剂制得辅酶Q10悬浮液。将辅酶Q10悬浮液通过0.2μm滤膜挤出仪挤出，即可制得辅酶口服液或者注射用Q10脂质体。该液体制剂需要冻干才能保持长期稳定性。CN1270702C公开了一种辅酶Q10静脉输液及其制备方法。该静脉输液由辅酶Q10活性成分，增溶剂聚山梨酯80，注射用溶剂和渗透压调节剂。注射用溶剂包括水，丙二醇和聚乙二醇中的一种或多种。渗透压调节剂包括氯化钠，葡萄糖和碳酸氢钠的一种或多种。先把辅酶Q10与聚山梨酯80混合溶溶，然后加入渗透压调节剂和注射用溶剂混合制备辅酶Q10静脉输液。但使用该制备方法需要使用含量较高的聚山梨酯80，可能在使用时产生毒副作用。CN101278907公开了一种制备辅酶Q10注射液的方法。以辅酶Q10为活性成分，聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)为增溶剂，加入注射用水制成辅酶Q10注射液。该专利提及当在辅酶Q10注射液中加入聚山梨酯类和聚乙二醇类非离子表面活性剂的一种或多种进行混合增溶，辅酶Q10与聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯的重量比为1：5-5000，注射液稳定性达6个月。该辅酶Q10专利技术通过使用聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)增加了辅酶Q10溶解度并保持注射液稳定性达6个月。但是由于辅酶Q10的重结晶性能，易于氧化和见光分解，在没有加入其他有效稳定剂如抗氧剂并把所有制剂组分优化组合的情况下，如后续专利CN101480381B所指出，只是把聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯(SolutolHS15)和表面活性剂如聚山梨酯80等简单混合在一起难以制备在室温和低温（例如0-5°C）时物理和化学稳定性相对稳定的注射液药物。CN101480381B描述了一种制备辅酶Q10冻干制剂的注射液制剂技术。该制剂包括(1).活性组分辅酶Q10；(2).不同配比的表面活性剂聚乙二醇15-羟基硬脂酸酯，聚山梨酯，聚乙二醇(PEG)为增溶剂；(3).C6-C12中链饱和和不饱和甘油酸酯为油性组分；(4).注射用水。该专利用于制备辅酶Q10冻干粉针制剂,使用前加入注射用水制成注射液。而不是直接制备辅酶Q10注射液。该专利技术必须使用油性组分与高含量的表面活性剂组合才能增加辅酶Q10溶解度和制备辅酶Q10冻干粉针制剂。使用该专利技术能制备稳定性达到6个月的辅酶Q10注射液。由于该专利技术的组成成分中包含油性成分，难于直接制备具有长期物理和化学稳定性(例如2年)的辅酶Q10注射液。CN101744288描述了一种制备辅酶Q10澄清口服制剂的方法。该制剂技术包括以下组分：(1).0.1-4%辅酶Q10；(2).0.5-30%乳化剂；(3).5-20%助乳化剂；(4).0.5-10%稳定剂和水。在20-80°C条件下，先把辅酶Q10，乳化剂与助乳化剂搅拌混合成均匀的混合液，然后上述混合液加入含有稳定剂的水溶液。在高速剪切条件下制备最终口服液。CN1861045描述了一种制备辅酶Q10静脉输注注射液的方法。通过加入两种以上的增溶剂混合物包括聚山梨酯、山梨坦酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯基醚、注射用溶媒，和渗透压调节剂制备辅酶Q10注射液。该制剂技术提高了辅酶Q10注射液在40°C和强光照射条件下的稳定性。但仍然难于制备稳定期长达24个月以上的辅酶Q10注射液。CN1857239A描述了一种制备辅酶Q10注射乳液的方法。该制剂含有辅酶Q10，注射用植物油，乳化剂，等渗调节剂，抗氧剂，辅助乳化剂和注射用水等。需要使用高压乳匀机均匀混合组分。该制剂技术组分和生产过程比较复杂，成本较高，难以制备长期稳定的注射水溶液。CN10319143A公开了一种不易结晶的辅酶Q10氯化钠注射液及其制备方法。制剂成分包括辅酶Q10，吐温80和硬脂酸聚羟氧40酯，注射用水和氯化钠。该工艺使用了水浴加热和超声的方法使辅酶Q10和各组分充分溶解。但该技术并不能解决辅酶Q10在低温条件下的溶解度问题。上述公开专利的辅酶Q10制剂技术在增加辅酶Q10溶解度和提高生物利用度方面能收到一定效果。但利用现有的制剂技术生产长期稳定的辅酶Q10注射制剂存在以下缺点:(1).需要使用较高含量赋形剂如有机溶剂和表面活性剂，长期使用可能对人体产生毒副作用，尤其是在注射用药物制剂方面；(2).生产条件与生产过程复杂并且昂贵；(3).不能完全解决辅酶Q10有效期存储期间重结晶再沉淀保持物理和化学稳定性问题，尤其是在低温条存储件下(例如0-5°C)辅酶Q10的重结晶和沉淀问题；(4).由于现有制剂技术不能完全解决辅酶Q10在长期存储过程中尤其是在低温条存储件下的重结晶沉淀质量问题，使用前需要进行加热处理重新溶解辅酶Q10,会严重影响产品的质量和最终治疗效果；(5).现有制剂技术难以制备高附加值药物以提高辅酶Q10吸收与治疗效果;(6)现有制剂技术若所使用的赋形剂未经批准，药物的申请审批过程变得复杂和昂贵。综上所述，现时业内亟需一种制备长期稳定辅酶Q10注射液制剂的新型技术和产品来解决以上难题。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种长期稳定的辅酶Q10注射液制剂及其制备方法。本专利技术的上述目的通过如下技术方案予以实现：一种辅酶Q10注射液制剂的制备方法，包括如下步骤：S1.溶解：在温度30~80°C条件下加热混合溶解辅酶Q10、增溶乳化剂、表面活性剂。所述增溶乳化剂和表本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.溶解：在温度30~80°C条件下加热混合溶解辅酶Q10、增溶乳化剂、表面活性剂，所述增溶乳化剂和表面活性剂的质量比为1:0.1~30；S2.加水混合：在步骤S1制备的混合物质中加入准确称量的预热或者非预热的注射用水，充分搅拌成为澄清透明均匀的混合液；S3. 调节：在步骤S2制备的混合液体中加入等压渗透剂、酸度调节剂和注射用水充分搅拌，使辅酶Q10达到指定的浓度。

【技术特征摘要】
1.一种辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1.溶解：在温度30~80°C条件下加热混合溶解辅酶Q10、增溶乳化剂、表面活性剂，所述增溶乳化剂和表面活性剂的质量比为1:0.1~30；S2.加水混合：在步骤S1制备的混合物质中加入准确称量的预热或者非预热的注射用水，充分搅拌成为澄清透明均匀的混合液；S3.调节：在步骤S2制备的混合液体中加入等压渗透剂、酸度调节剂和注射用水充分搅拌，使辅酶Q10达到指定的浓度。2.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，所述增溶乳化剂和表面活性剂的质量比为1:0.3~10。3.根据权利要求1所述辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，所述辅酶Q10与增溶乳化剂和表面活性剂总和的质量比为1：12~8000。4.根据权利要求3所述辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，所述辅酶Q10与增溶乳化剂和表面活性剂总和的质量比为1:16~1000。5.根据权利要求3所述辅酶Q10注射液制剂的制备方法，其特征在于，步骤S1中还加入抗氧化剂，所述抗氧剂包括α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、乙酸酯维生素E、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、二丁基苯酚、维生素C、没食子酸丙酯的一种或多种，所述抗氧化剂含量为总质量的0.01~3.0%。...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄慧瑜，黄慧健，
申请(专利权)人：黄慧健，
类型：发明
国别省市：广东;44