用于治疗伤口，尤其是慢性伤口的分子靶标制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗伤口，优选慢性伤口的治疗性化合物，包含：–抑制至少一个选自以下的基因的活性的试剂：MAF、MEOX2、SIX2及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物，和/或–增强至少一个选自以下的基因的活性的试剂：CREB5、E2F1、EGR2、HIC1、IRF7、JUN、MYC、SRF、STAT4、TCF4、FOXS1、GLI1、SOX9及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及至少一种用于愈合或治疗伤口，尤其是慢性伤口，更优选非愈合性慢性伤口的分子靶标。进一步的，本专利技术涉及用于治疗伤口的新型疗法和包含所述用于治疗伤口的分子靶标的新型基因治疗方法。此外，本专利技术涉及使用所述疗法或所述基因治疗来治疗伤口的方法。
技术介绍
自然的伤口愈合分为三个连续阶段；每个阶段的特征是特异性的细胞活性：炎症阶段、增殖阶段和重塑阶段。第一个阶段称为炎症阶段，在受伤后几分钟开始。血管破裂诱导形成主要由纤维蛋白和纤维连接蛋白组成的血块。血块部分填充病变，并允许炎症细胞在病变区内迁移。炎症细胞被募集以清创伤口。血小板释放因子(例如细胞因子和/或生长因子)，所述因子诱导募集涉及伤口愈合的细胞(炎症细胞例如中性白细胞和巨噬细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞)。第二个阶段称为增殖阶段，对应于肉芽组织的发育。成纤维细胞迁移至伤口区、增殖并通过分泌细胞外基质(ECM)蛋白形成新的临时细胞外基质。然后，血管内皮细胞迁移以促进病变的血管新生或血管生成。在肉芽组织内，成纤维细胞被激活并分化成由于表达α-平滑肌肌动蛋白(与平滑肌细胞中的那些相似)而具有收缩特性的肌成纤维细胞。肌成纤维细胞在伤口愈合中具有重要作用，因为它们提供伤口收缩。最后，角化细胞从伤口边缘迁移、增殖并分化以重建表皮。伤口愈合过程的最后一个阶段在伤口闭合后发生。它对应于肉芽组织的重塑。肉芽组织重组，III型胶原蛋白被I型胶原蛋白替代，因为正常真皮主要由I型胶原蛋白组成。在该阶段期间，过量的肌成纤维细胞通过细胞凋亡清除。伤口愈合的最后一个阶段较长。受伤后一年，疤痕重塑，变得没那么红且更薄。然而，该过程不仅复杂而且脆弱，容易中断或失败，导致形成慢性或非愈合性伤口或形成异常疤痕。可能导致这个的因素包括疾病(例如糖尿病、静脉或动脉疾病)、年龄、感染或组织定位。慢性或非愈合性伤口慢性伤口是世界性的健康问题，部分是由于缺乏充分的治疗方法。在2010年，全世界超过7百万人罹患慢性伤口，且预计每年增加至少10％。慢性伤口有时是非愈合性伤口。常见的慢性伤口类型包括但不限于，下肢静脉溃疡、糖尿病性足溃疡、褥疮溃疡、下肢动脉溃疡、混合病因的那些(静脉和动脉)或病因未知的那些。我们也可以发现，剂型伤口由于没有正确愈合而变成慢性。非愈合性伤口或慢性伤口对于患者、医疗保健专家和医疗保健系统是一个挑战。它们明显损害几百万人的生活质量，并在生产力损失和医疗保健经济上对社会造成负担。伤口愈合是导致组织完整性和功能性恢复的动态途径。当正常的修复过程被干扰，则发生慢性伤口或非愈合性伤口。通过理解伤口愈合的生物学，医生可以通过选择适合的治疗来优化伤口愈合。在慢性或非愈合性伤口中，自然的愈合过程被改变，因此愈合延长、不完全，且有时候伤口从不闭合。当一些因子造成正常炎症和增殖阶段的中断时，慢性伤口出现。通过增强或操纵涉及伤口愈合的因子，因此可能能够矫正过程，从而降低慢性伤口发生的几率或加速其随后的修复。成纤维细胞在伤口愈合中的作用伤口愈合的过程涉及成纤维细胞，这涉及几个分化步骤：从静态成纤维细胞到将转化成肌成纤维细胞的动态成纤维细胞，最后进入细胞凋亡。在慢性或非愈合性伤口中，这个过程被错误调节，成纤维细胞没有进行肌成纤维细胞的分化，在伤口中发现作为非功能性成纤维细胞，即假衰老成纤维细胞(TelgenhoffD,ShrootB(2005)Cellularsenescencemechanismsinchronicwoundhealing.CellDeathDiffer12:695-698)。本专利技术的目的是在整个基因组的范围定位需要在这个过程期间被激活或失活的不同基因，从而促进伤口的愈合过程。人成纤维细胞具有进入称为衰老的生理过程的能力，其允许有限的复制细胞周期，从而避免丧失遗传信息。它通常在细胞已经进行几轮复制后发生(称为复制衰老，取决于端粒长度)，但也可以响应于环境压力而发生(MullerM(2009)Cellularsenescence:molecularmechanisms,invivosignificance,andredoxconsiderations.AntioxidRedoxSignal11:59-98)。衰老细胞在细胞周期中被抑制，但保持代谢活性(TelgenhoffD,ShrootB(2005)Cellularsenescencemechanismsinchronicwoundhealing.CellDeathDiffer12:695-698)。慢性伤口的成纤维细胞失去其某些功能，更具体地，它们失去其部分或全部的复制功能(TelgenhoffD,ShrootB(2005)Cellularsenescencemechanismsinchronicwoundhealing.CellDeathDiffer12:695-698)。在伤口中，人成纤维细胞还与APA-1(诱导基质重塑的蛋白)的上调有关，表明假衰老成纤维细胞表现型不是由端粒损耗引起(BenantiJA,WilliamsDK,RobinsonKL,OzerHL,GallowayDA(2002)Inductionofextracellularmatrix-remodelinggenesbythesenescence-associatedproteinAPA-1.MolCellBiol22:7385-7397)。因此，慢性伤口中衰老成纤维细胞的出现更具体地是因为慢性炎症，而不是端粒变短(TelgenhoffD,ShrootB(2005)Cellularsenescencemechanismsinchronicwoundhealing.CellDeathDiffer12:695-698)。本专利技术可以通过以主动促进愈合的方式治疗伤口来改善患者的生活质量。专利技术简述本专利技术涉及用于治疗伤口，优选慢性伤口的治疗性化合物，包括：–抑制至少一个选自以下的基因的活性的试剂：MAF、MEOX2、SIX2及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物，和/或–增强至少一个选自以下的基因的活性的试剂：CREB5、E2F1、EGR2、HIC1、IRF7、JUN、MYC、SRF、STAT4、TCF4、FOXS1、GLI1、SOX9,优选FOXS1、EGR2、SOX9、TCF4、STAT4及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物。本专利技术还涉及包含如上定义的治疗性化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个方面，本专利技术涉及制备如上定义的药物组合物的方法，包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗伤口，优选慢性伤口的治疗性化合物，包含：–抑制至少一个选自以下的基因的活性的试剂：MAF、MEOX2、SIX2及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物，和/或–增强至少一个选自以下的基因的活性的试剂：CREB5、E2F1、EGR2、HIC1、IRF7、JUN、MYC、SRF、STAT4、TCF4、FOXS1、GLI1、SOX9及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.08.05 IB PCT/IB2013/0019901.用于治疗伤口，优选慢性伤口的治疗性化合物，包含：
–抑制至少一个选自以下的基因的活性的试剂：MAF、MEOX2、SIX2及其与所述基因具有
至少50％同一性的同源物，和/或
–增强至少一个选自以下的基因的活性的试剂：CREB5、E2F1、EGR2、HIC1、IRF7、JUN、
MYC、SRF、STAT4、TCF4、FOXS1、GLI1、SOX9及其与所述基因具有至少50％同一性的同源物。
2.根据权利要求1所述的治疗性化合物，进一步包含：
-抑制PPARG或与PPARG具有至少50％同一性的同源物的活性的试剂，和/或
-增强至少一个选自以下的基因的活性的试剂：SMAD3、SMAD4及其与所述基因具有至少
50％同一性的同源物。
3.根据权利要求1或2所述的治疗性化合物，其中所述试剂选自裸露的或是质粒和病毒
载体形式的反义DNA或RNA、siRNA、shRNA、cDNA、TALENS或核酶。
4.根据权利要求1或2所述的治疗性化合物，其中所述试剂是蛋白功能的抑制剂或增强
剂。
5.根据权利要求4所述的治疗性化合物，其中所述试剂选自：可逆或不可逆结合以抑制
蛋白功能的结合剂，例如抗体或合成的拮抗剂，或在蛋白信号机制上游或下游起作用以抑
制蛋白功能的试剂。
6.根据权利要求4或5所述的治疗性化合物，其中所述试剂抑制MAF、MEOX2或SIX2的活
性，或其中所述试剂增强SOX9或GLI1的活性。
7.根据权利要求4、5或6所述的治疗性化合物，其中所述试剂选自MAF的拮抗剂和SOX9
或GLI1的激动剂。
8.根据权利要求4-7任一项所述的治疗性化合物，其中所述试剂选自曲美替尼、AM580
和Gant61。
9.根据前述权利要求任一项所述的治疗性化合物，其中它用于治疗哺乳动物伤口。
10.根据前述权利要求任一项所述的治疗性化合物，其中它用于治疗慢性伤口，例如静
脉溃疡、糖尿病溃疡或压疮。
11.根据前述权利要求任一项所述的治疗性化合物，其中它用于治疗人的伤口。
12.根据前述权利要求任一项所述的治疗性化合物，其中所述治疗性...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·迪加达尔扎克，M·努瓦泽，X·迪尔扎克，B·斯皮卢蒂尼埃贝尔，
申请(专利权)人：优格创新与发展研究，国家科学研究中心，狄德罗巴黎第七大学，国家医疗保健研究所，巴黎高等师范学院，
类型：发明
国别省市：法国;FR