皮肤癌的治疗制造技术

具有式(I)R‑L‑CO‑X的化合物或者其盐，用于治疗皮肤癌，例如基底细胞癌，其中R是C10‑24不饱和烃基团，所述烃基团任选地被选自S、O、N、SO、SO2的一个或多个杂原子或杂原子基团中断，所述烃基团包含至少4个非共轭双键；L是在R基团和羰基CO之间形成具有1个至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的骨架中包含至少一个杂原子；并且X是吸电子基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及某些多不饱和长链酮用于治疗皮肤癌例如基底细胞癌的用途，并且在这种治疗中特别涉及带有在羰基官能团α位的吸电子取代基的酮。本专利技术还涉及治疗患者皮肤癌的方法，包括向患者施用本专利技术的化合物，理想地局部施用。
技术介绍
基底细胞癌是一种常见的非黑色素性皮肤癌，起源于表皮的基底干细胞。最常涉及的部位是头部及颈部的暴露于阳光的区域。基底细胞癌(BCC)主要影响白种人，并且在深色皮肤人种中是非常罕见的。BCC是欧洲、澳大利亚和美国最常见的癌症，并且其在世界范围内的发病率增加。最重要的病因学因素似乎是遗传易感性和暴露于紫外线(UV)辐射。目前，手术和放疗似乎是最有效的BCC治疗方法，手术的失败率最低。只有有限的证据证明与手术例如局部化疗(咪喹莫特和5％氟尿嘧啶软膏)相比其他治疗方式的有效性。因此，本专利技术人寻求用于该病症的替代和/或组合治疗。已经观察到，使用靶向花生四烯酸级联的非类固醇抗炎药(NSAIDS)治疗可以减轻癌症恶化(Johannesdottir,S.A.等人，Nonsteroidalanti-inflammatorydrugsandtheriskofskincancer:apopulation-basedcase-controlstudy(非甾体抗炎药物和皮肤癌的风险：基于人群的病例对照研究).Cancer，2012.118(19):p.4768-76；Gonzalez-Periz,A.和J.Claria，Newapproachestothemodulationofthecyclooxygenase-2and5-lipoxygenasepathways(调节环氧化酶-2和5-脂氧合酶途径的新方法).CurrTopMedChem，2007.7(3):p.297-309)。本专利技术人假定：胞浆型磷脂酶A2组IVa(cPLA2α)酶可能参与基底细胞癌和其它相关癌症的发病机制。磷脂酶A2酶是一组脂肪酶，其通过水解从膜磷脂的sn2位置释放不饱和脂肪酸。脂肪酸一旦释放，就被各种酶转变为在生物学上非常重要的信号分子。胞浆型IVaPLA2(cPLA2α)在炎症中非常关键；它被细胞内钙离子、和通过响应刺激(例如促炎细胞因子和促有丝分裂生长因子)的磷酸化激活。cPLA2α在体外对含AA的酰基链具有选择性，并且cPLA2α被认为是产生AA衍生的类二十烷酸的中心酶。花生四烯酸的释放引发花生四烯酸级联反应，导致类花生酸类物质(例如前列腺素)的合成。类花生酸类物质对多种生理过程来说非常重要，并且其在炎症中起核心作用。在炎症性皮肤病中报道了花生四烯酸、类花生酸类物质及其它生物活性脂类介质的水平升高。本专利技术人还认识到：慢性炎症微环境现在被认为是癌症的标志，其促进恶性肿瘤的进程，包括发生、生长、血管生成、侵袭和转移。在促炎症介质中，具有它们的特异性受体和途径的脂质内分泌物(例如血小板活化因子、溶血磷脂酸、前列腺素和白三烯)，已经显示在癌症发生和进展中起关键作用。因此，生物活性脂类可以表示炎症和癌症之间的连接。因此，cPLA2α酶的抑制、花生四烯酸的限制因子以及溶血磷脂的释放和可用性应具有减轻炎症事件的潜力，促进在基底细胞癌和其它相关癌症中由于生物活性脂类(例如LTB4和PGE2)的产生减少而导致的异常的基底癌细胞活性。Holmeide和在2000年报道：几种结构上不同的化合物被报道为cPLA2α的体外抑制剂(Journalofthechemicalsociety-Perkintransactions，2000.1(14):p.2271-2276)。测试化合物是基于顺式-二十碳-5,8,11,14,17-五烯酸(EPA)和顺式-二十二碳-4,7,10,13,16,19-六烯酸(DHA)。最近的出版物中，我们验证了Perkintransactions的关于发现体外靶标功效的论文，并进一步展示了系膜细胞和滑膜细胞具有有效的细胞抗炎作用(Huwiler,A.等人，BritishJournalofPharmacology，2012.167(8):p.1691-1701；Sommerfelt,R.M.等人，CytosolicPhospholipaseA2RegulatesTNF-InducedProductionofJointDestructiveEffectorsinSynoviocytes(胞浆型磷脂酶A2调节肿瘤坏死因子诱导产生的滑膜细胞联合破坏性效应物).PLoSONE，2013.8(12):p.e83555)。然而，治疗癌症是复杂的，本领域技术人员理解：成功的治疗癌症需要的不仅仅是抑制cPLA2。多效表皮生长因子(EGF)与其受体(EGFR、HER2、HER3、HER4)被认为是在各种实体瘤中发挥关键作用，并且EGF途径通常靶向癌症治疗。在表皮中，EGFR主要在基底层中表达，相对于正常皮肤，其在基底细胞癌中的表达增加。此外，生物活性脂类结合其G蛋白偶联受体(GPCRs)导致的EGFR反式激活的现象增加了EGFR依赖性致癌事件的复杂性。cPLA2α、花生四烯酸级联和EGF/EGFR之间的关联在几种模型系统和几种类型的癌症中有描述，例如人海拉宫颈癌细胞、肺上皮细胞、肾脏和鳞状细胞癌及角质形成细胞(Matsuzawa,Y.等人，JPharmacolSci，2009.111(2):p.182-92；Liu,M.等人，AmericanJournalofRespiratoryCellandMolecularBiology，2007.37(5):p.578-88；Alexander,L.D.等人，KidneyInternational，2006.69(10):p.1823-32.；Johnson,F.M.等人，JournalofExperimentalTherapeuticsandOncology，2004.4(4):p.317-25)。如上所述，EGFR和COX/LOX是癌症(包括BCC)的接受的治疗靶。然而，在调节癌症中的异常信号事件并使其正常化的努力中，没有关于靶向通用相互作用酶cPLA2α的效果的报道。因此，这里的生物化学是复杂和不可预测的。本专利技术人意想不到地发现：1)EGF以时间依赖性方式激活角质形成细胞中的cPLA2α；2)以剂量依赖性方式使用某些多不饱和酮，中断EGF诱导的cPLA2α活性；3)使用多不饱和酮如本文定义的AVX001减少EGF介导的角质形成细胞增殖，表明在BCC和其它相关癌症中靶向cPLA2α的基本原理。提出在本专利技术使用的化合物已经在前公开，例如在EP-A-1469859中，但仅用于治疗银屑病，银屑病是一种皮肤病，但不是一种皮肤癌的形式。银屑病是一种自身免疫诱导的慢性皮肤疾病，其特征是表皮角质形成细胞的T细胞积累、炎症和过度增殖。银屑病在生物化学/免疫学方面与BCC非常不同。在WO2010/139482中还提出了用于治疗肾小球肾炎的化合物，在WO2012/028688中提出了用于治疗类风湿关节炎的化合物。再次强调，这些用途与本申请相去甚远。本专利技术人现在已经通过实验展示：通过不仅限于抑制cPLA2的一系列有价值的生物化学过程，本专利技术的化合物在皮肤癌的治疗中具有实用性。正是这些化合物的影响多种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式(I)的化合物R‑L‑CO‑X  (I)其中，R是C10‑24不饱和烃基团，所述烃基团任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断，所述烃基团包含至少4个非共轭双键；L是在R基团和羰基CO之间形成具有1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的骨架中包含至少一个杂原子；并且X是吸电子基团，或者其盐其用于治疗皮肤癌，例如基底细胞癌。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.27 GB 1409363.71.一种具有式(I)的化合物R-L-CO-X(I)其中，R是C10-24不饱和烃基团，所述烃基团任选地被一个或多个选自S、O、N、SO、SO2的杂原子或杂原子基团中断，所述烃基团包含至少4个非共轭双键；L是在R基团和羰基CO之间形成具有1至5个原子的桥的连接基团，其中L在连接基团的骨架中包含至少一个杂原子；并且X是吸电子基团，或者其盐其用于治疗皮肤癌，例如基底细胞癌。2.如权利要求1所述使用的化合物，其中所述烃基团R具有5-7个双键。3.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中在所述烃基团R中，没有双键与羰基共轭。4.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中在所述烃基团R中，所有双键均为顺式构型，或其中在所述烃基团中除了最接近羰基的双键外，所有双键均为顺式构型。5.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中R基团包含17至19个碳原子。6.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中连接基团L包括-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-N(C1-6烷基)-、-NH-、-S-、-O-、-CH＝CH-、-CO-、-SO-或-SO2-，它们可以以任何(化学上有意义的)顺序彼此组合以形成所述连接基团。7.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中L在所述连接基团的骨架中包含至少一个选自O、S、N或SO的杂原子或杂原子基团。8.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中L是-NH2CH2、-NH(Me)CH2-、-SCH2-和-SOCH2-。9.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中X是O-C1-6烷基、CN、OCO2-C1-6烷基、苯基、CHal3、CHal2H、CHalH2，其中Hal代表卤素，例如氟、氯、溴或碘，优选氟。10.如前述任一项权利要求所述使用的化合物，其中X...

【专利技术属性】
技术研发人员：贝丽特·约翰森，阿斯特丽德·尤鲁姆斯特·费尔赫姆，
申请(专利权)人：埃维克辛公司，
类型：发明
国别省市：挪威;NO