FGF‑18化合物给药方案制造技术

本发明专利技术提供一种在诸如骨关节炎或软骨损伤的软骨疾病的治疗中施用FGF18的新的给药方案。具体提供了一种优选治疗方案，所述优选治疗方案包括在每个治疗周期中每2周施用FGF18化合物。所述新的给药方案可包括同时施用抗炎药。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及软骨治疗，特别是软骨/骨疾病、骨关节炎和软骨损伤的治疗。更具体地说，本专利技术涉及用于特定治疗方案的FGF-18化合物。本专利技术具体地涉及治疗方案，所述治疗方案包括在每个治疗周期中进行三或四次每2周一次的FGF-18化合物的给药。所述给药方案还可包括施用对症状(疼痛和功能)有效的抗炎药，例如阿那白滞素或双氯芬酸。
技术介绍
软骨由分散在基质(坚硬的凝胶状的基质)中的软骨细胞(源自间质细胞的细胞)组成。软骨基质由这些细胞产生，并主要包含II型胶原纤维(纤维软骨除外，纤维软骨还包含I型胶原纤维)、蛋白多糖、和弹性蛋白纤维。软骨存在于关节、胸廓、耳、鼻、喉、气管和椎间盘等部位。主要有三种类型的软骨：透明软骨、弹性软骨和纤维软骨，根据它们的组织学形态提供显著不同的功能特性。举例来说，关节软骨是一种透明软骨，其具有粘弹性，覆盖骨头的关节表面。关节软骨的主要功能是提供平滑的表面，以确保关节骨头的几乎无摩擦的运动。一般来说，软骨疾病是指以软骨的退化/解体和结缔组织中的异常为特征的疾病，其表现为受影响身体部分的炎症、疼痛、僵硬及活动受限。这些疾病可由病原体引起或者由创伤或损伤造成。成熟软骨的自身修复能力非常有限，这主要是因为软骨细胞中的营养供应有限，而且没有血管，这使得成熟软骨细胞几乎没有增殖的潜力。损伤或疾病引起的的受损软骨、特别是关节软骨的置换是医生的一大挑战，而现有的手术治疗程序被认为是不可预测的，并且对没有骨关节炎变化的年轻患者来说只在有限的时间内有效。因此，大多数患者不寻求治疗，或者被建议尽量推迟治疗。当必须进行治疗时，标准程序是依年龄而定的，并且在全关节或部分关节置换术、软骨块或软骨细胞移植或骨髓刺激技术(例如微裂手术)之间也有所不同。微裂手术是一种涉及穿刺软骨下骨以通过骨髓干细胞刺激软骨沉积的廉价及常见的程序。但是，这种技术已被证明不能充分修复软骨缺陷，并且形成的新软骨主要是纤维软骨，这导致修复组织的寿命很短。事实上，纤维软骨不具备与透明关节软骨同样的生物力学性质，并经常缺乏与周围软骨的适当的横向整合。因此，新合成的纤维软骨可能更容易损坏(预计期限：5-10年)。对于骨关节炎(OA)患者来说，上述软骨修复技术都没有用。其他非手术治疗主要包括物理治疗、生活方式改变(如减少体重)、支持装置、口服药物(如非类固醇抗炎药)、注射药物(如透明质酸和肾上腺皮质激素)和食品补充剂。所有这些治疗都不能阻止OA病情的进展。如果疼痛疗法也失效，患者的选择就只剩下手术，例如关节置换术或膝关节胫骨高位截骨术。胫骨或股骨截骨术(切开骨骼以使关节磨损重建平衡)可减轻症状，有助于维持积极的生活方式，延缓对全关节置换的需求。全关节置换可改善晚期骨关节炎症状，但一般需显著地改变患者的生活方式和/或活动水平。目前可用的药物疗法主要用于缓解疼痛。市场上目前还没有能够修复软骨损伤的疗法(见Lotz，2010)。白细胞介素-1α(IL-1α)和白细胞介素-1β(IL-1β)是天然存在的I型IL-1受体(IL-1RA)的激动剂。促炎细胞因子如IL-1的过度表达已被证明在诸如类风湿性关节炎(RA)(Bingham，2002)或骨关节炎(OA)(Lee等，2013)的免疫炎性疾病的发病机制中起主要作用。已用阿那白滞素(KineretTM)研究了拮抗IL-1α和IL-1β在RA中的临床应用，阿那白滞素(KineretTM)是人IL-1ra的重组非糖基化形式。这种治疗性蛋白质的使用降低了RA患者关节损伤的频率和严重程度(Bresnihan,2002；St.Clair,2002)，并且缓解了疼痛(Mertens等,2009)。该分子已于2001年获得批准用于治疗某些类型的RA。虽然OA也涉及IL-1，但与安慰剂相比，阿那白滞素疗法与OA症状的改善并无显著关联，但有研究发现，与安慰剂相比，150mg的阿那白滞素往往可缓解疼痛(Chevalier等,2009)。成纤维细胞生长因子18(FGF-18)是成纤维细胞生长因子(FGF)蛋白家族的成员，其与FGF-8和FGF-17密切相关。FGF-18已被证明是软骨细胞和成骨细胞的增殖剂(Ellsworth等,2002；Shimoaka等,2002)。FGF-18已被建议单独(WO2008/023063)或与透明质酸结合(WO2004/032849)用于治疗诸如骨关节炎和软骨损伤的软骨疾病。已有多种关于FGF18的给药方案的建议。例如，Moore等(2005)公开了每周两次、持续3周的给药，而WO2008/023063教导了每周一次、持续3周的给药。后一给药方案已经过临床试验研究(详情请参阅例如NCT01033994、NCT00911469及NCT01066871)。虽然WO2008023063中描述的给药方案在关节软骨修复中获得了良好的效果，但仍有发生急性滑膜炎的风险。因此，需要一种用于降低与治疗相关的发生急性滑膜炎的风险、并提高患者对关节内注射的耐受性、同时维持对软骨疾病的疗效的方法，所述疗效主要是通过软骨细胞增殖和随后的软骨修复来实现的。所述方法应当不仅能够修复关节软骨而尽可能不发生滑膜炎，而且能够重新形成新的具有良好性能的软骨(即，主要是透明软骨)。实际上，所述透明软骨的形成在作为治疗剂以及作为生物基质的成分两方面都是有价值的(Getgood等,2010)。还需要一种用于缓解疼痛/改善功能、同时维持对软骨疾病的疗效的方法。实际上，疼痛不仅经常与软骨疾病有关，而且是这些疾病的临床诊断的主要症状。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种用于治疗患有软骨疾病的患者的方法，所述方法包括施用FGF-18化合物，其中，所述FGF-18化合物在每个治疗周期中至少给药两次，所述给药相隔约2周，优选地相隔2周(每两周给药)。在一个优选实施例中，所述给药相隔固定的间隔，每个间隔为约2周。优选地，所述FGF-18化合物以固定的间隔每两周给药一次。本专利技术还提供一种用于治疗患有软骨疾病的患者的FGF-18化合物，其中，所述FGF-18化合物在每个治疗周期中至少给药两次，所述给药相隔约2周，优选地相隔2周(每两周给药)。在一个优选实施例中，所述给药相隔固定的间隔，每个间隔为约2周。优选地，所述FGF-18化合物以固定的间隔每两周给药一次。优选地，所述施用的FGF-18化合物是在本文中称为trFGF-18(或sprifermin)的FGF-18片段，剂量学周期为每次关节内注射3至300微克、每2周一次、连续给药3次(一个治疗周期)。在作为一个整体的本专利技术的上下文中，任何使用FGF-18化合物的治疗(或任何治疗方法)还可包括施用对症状(疼痛和功能)有效的抗炎药，例如阿那白滞素或双氯芬酸。优选地，所述给药与所述FGF-18化合物的给药同时进行。如果需要抗炎药，则所述抗炎药在每个治疗周期中至少与所述FGF-18化合物同时给药两次，所述给药相隔约2周，优选地相隔2周(每两周给药)。优选的，所述抗炎药是阿那白滞素或双氯芬酸，剂量学周期为每次给药0.01至500毫克、每2周一次、连续给药3次(一个治疗周期)。在一个优选实施例中，可在前一个治疗周期的最后一次注射若干个月后重复该治疗周期(单独施用FGF-18化合物或结合对症状(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗软骨疾病的FGF‑18化合物，其中所述FGF‑18化合物在每个治疗周期中至少给药两次，所述给药相隔约2周。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.20 EP 14000600.81.一种用于治疗软骨疾病的FGF-18化合物，其中所述FGF-18化合物在每个治疗周期中至少给药两次，所述给药相隔约2周。2.根据权利要求1所述的应用的FGF-18化合物，其中所述给药相隔2周。3.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中所述FGF-18化合物在每个治疗周期中至少给药3次或至少给药4次。4.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中在2、3、4、5或6个月后重复治疗周期。5.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中包括每年进行1、2或3个治疗周期。6.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中关节内给予所述FGF-18化合物。7.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中在每次关节内给药中，所述FGF-18化合物的给药剂量为3-300mcg，或优选为10-200mcg，或更优选为30-150mcg，或更优选为30-120mcg。8.根据权利要求7所述的应用的FGF-18化合物，其中在所述FGF-18化合物的每次关节内给药中，所述FGF-18化合物的给药剂量为约3、10、20、30、40、50、60、90、100、120、150、180、200、240或300mcg。9.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化合物，其中所述软骨是关节软骨。10.根据前述权利要求中任一项所述的应用的FGF-18化...

【专利技术属性】
技术研发人员：C·H·雷德尔，H·焦耳林，
申请(专利权)人：默克专利有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE