用于调节生长激素受体表达的组合物和方法技术

本实施方案提供使用靶向生长激素受体(GHR)的反义化合物或寡核苷酸用于治疗、预防或减轻与过量生长激素相关的疾病的方法、化合物以及组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】序列表本申请连同序列表一起以电子格式提交。序列表是提供为2015年4月27日建立的大小为1.29MB的题为BIOL0253WOSEQ_ST25.txt的文档。电子格式的序列表中的信息以引用的方式整体并入本文。领域本实施方案提供使用靶向生长激素受体(GHR)的反义化合物或寡核苷酸用于治疗、预防或减轻与过量生长激素相关的疾病的方法、化合物以及组合物。
技术介绍
生长激素由垂体产生并且分泌至血流中，其中生长激素与许多细胞类型上的生长激素受体(GHR)结合，导致胰岛素样生长因子1(IGF-1)的产生。IGF-1主要由肝脏也可由脂肪组织和肾脏产生，并且分泌至血流中。若干病症诸如肢端肥大症和巨人症与血浆和/或组织中升高的生长激素水平和/或升高的IGF-I水平相关。生长激素的过量产生可以导致疾病诸如肢端肥大症或巨人症。肢端肥大症和巨人症与过量的生长激素相关，常常由垂体肿瘤所引起，并且全世界每百万人有40-50人受影响，美国和欧洲中的每一个有约15,000位患者，以及约4-5人/百万人的年发病率。肢端肥大症和巨人症的初始特征在于手和脚的反常生长以及面部特征中的骨变化。许多生长相关的结果为升高的血清IGF-1水平所调节。
技术实现思路
本文提供的实施方案涉及用于治疗、预防或减轻与过量生长激素相关的疾病的方法、化合物以及组合物。本文提供的若干实施方案涉及靶向生长激素受体(GHR)的反义化合物或寡核苷酸。若干实施方案涉及使用靶向生长激素受体(GHR)的反义化合物或寡核苷酸的肢端肥大症的治疗、预防或减轻。详述要理解，以上概述和以下详述都仅是示例性和解释性的，并且不限制要求保护的本专利技术。在本文中，除非另外确切说明，否则单数的使用包括复数。如本文所使用，除非另外说明，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。另外，除非另外确切说明，否则术语如“元件”或“组分”既涵盖包含一个单元的元件和组分，又涵盖包含多于一个子单元的元件和组分。本文所用的章节标题仅出于组织目的，并且不应解释为限制所述主题。本申请中引用的所有文献或文献的部分(包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍及论文)关于本文所论述的文献部分明确地以引用方式特此并入以及以引用方式特此整体并入。除非提供确切的定义，否则结合本文所描述的分析化学、合成有机化学和医药化学所使用的命名法和这些化学领域的工序和技术为本领域熟知和常用的那些。标准技术可用于化学合成和化学分析。某些此类技术和程序可见于“CarbohydrateModificationsinAntisenseResearch”，Sangvi和Cook编，美国化学学会，WashingtonD.C.,1994；“Remington'sPharmaceuticalSciences”，MackPublishingCo.,Easton,Pa.，第21版，2005；和“AntisenseDrugTechnology,Principles,Strategies,andApplications”，StanleyT.Crooke编，CRCPress,BocaRaton,Florida；和Sambrook等,“MolecularCloning,AlaboratoryManual,”第2版，ColdSpringHarborLaboratoryPress,1989，所述文献出于任何目的而以引用方式并入本文。如果允许，本公开通篇提及的所有专利、申请、已公布的申请和其它出版物以及其它数据以引用的方式整体并入本文。除非另外指出，否则以下术语具有以下含义：“2’-F核苷”是指包含在2’位上包含氟的糖的核苷。除非另外指出，否则2’-F核苷中的氟在核糖位上(替代天然核糖的OH)。“2'-O-甲氧基乙基”(又为2'-MOE和2’-O(CH2)2-OCH3)是指呋喃糖环的2'位上的O-甲氧基-乙基修饰。2’-O-甲氧基乙基修饰的糖是修饰的糖。“2'-MOE核苷”(又为2'-O-甲氧基乙基核苷)意谓包含2'-MOE修饰的糖部分的核苷。“2’-取代的核苷”意谓在2’-位上包含除H或OH之外的取代基的核苷。除非另外指出，否则2’-取代的核苷不是双环核苷。“2’-取代的糖部分”意谓在2’-位上包含除H或OH之外的取代基的呋喃糖基。除非另外指出，否则2’-取代的糖部分不是双环糖部分(即，2’-取代的糖部分的2’-取代基与呋喃糖基环的另一个原子不形成桥联。“3’靶位点”是指与特定反义化合物的最3’核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。“5’靶位点”是指与特定反义化合物的最5’核苷酸互补的靶核酸的核苷酸。“5-甲基胞嘧啶”意谓用连接至5位的甲基修饰的胞嘧啶。5-甲基胞嘧啶是修饰的核碱基。“约”意谓在值的±10％以内。例如，如果指出“化合物影响GHR至少约70％的抑制”，那么表示60％至80％范围内的GHR水平被抑制。“施用(Administration)”或“施用(administering)”是指将本文所提供的反义化合物引入受试者以进行其预期功能的路线。可以使用的施用路线的实例包括但不限于肠胃外施用，诸如皮下、静脉内或肌肉内注射或输注。如本文所使用的“烷基”意谓含有最多至二十四个碳原子的饱和直链或支链烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、正己基、辛基、癸基、十二烷基等。烷基通常包括1至约24个碳原子，更典型地1至约12个碳原子(C1-C12烷基)，其中1至约6个碳原子更优选。如本文所使用，“烯基”意谓含有最多至二十四个碳原子并且具有至少一个碳-碳双键的直链或支链链烃基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、二烯如1,3-丁二烯等。烯基通常包括2至约24个碳原子，更通常地2至约12个碳原子，其中2至约6个碳原子更优选。如本文所使用的烯基可任选地包括一个或多个另外的取代基。如本文所使用，“炔基”意谓含有最多至二十四个碳原子并且具有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基等。炔基通常包括2至约24个碳原子，更通常地2至约12个碳原子，其中2至约6个碳原子更优选。如本文所使用的炔基可任选地包括一个或多个另外的取代基。如本文所使用，“酰基”意谓通过从有机酸中去除羟基形成的基团并且具有通式-C(O)-X，其中X通常为脂肪族、脂环族或芳香族。实例包括脂肪族羰基、芳香族羰基、脂肪族磺酰基、芳香族亚硫酰基、脂肪族亚硫酰基、芳香族磷酸酯、脂肪族磷酸酯等。如本文所使用的酰基可任选地包括另外的取代基。如本文所使用，“脂环族”意谓其中环为脂肪族的环系统。环系统可包含一个或多个环，其中至少一个环为脂肪族。优选的脂环族包括其中具有约5至约9个碳原子的环。如本文所使用的脂环族可任选地包括另外的取代基。如本文所使用，“脂肪族”意谓含有最多至二十四个碳原子的直链或支链烃基，其中任何两个碳原子之间的饱和度为单键、双键或三键。脂肪族基团优选含有1至约24个碳原子，更通常地1至约12个碳原子，其中1至约6个碳原子更优选。脂肪族基团的直链或支链可被一个或多个杂原子中断，所述杂原子包括氮、氧、硫和磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由在SEQ ID NO：1的以下各项核碱基内互补的8至80个连接核苷组成：30‑51、63‑82、103‑118、143‑159、164‑197、206‑259、361‑388、554‑585、625‑700、736‑776、862‑887、923‑973、978‑996、1127‑1142、1170‑1195、1317‑1347、1360‑1383、1418‑1449、1492‑1507、1524‑1548、1597‑1634、1641‑1660、1683‑1698、1744‑1768、1827‑1860、1949‑2002、2072‑2092、2095‑2110、2306‑2321、2665‑2683、2685‑2719、2739‑2770、2859‑2880、2941‑2960、2963‑2978、3037‑3052、3205‑3252、3306‑3332、3371‑3386、3518‑3542、3975‑3990、4041‑4087、4418‑4446、4528‑4546、7231‑7246、7570‑7585、8395‑8410、9153‑9168、9554‑9569、9931‑9946、10549‑10564、11020‑11035、11793‑11808、12214‑12229、12474‑12489、12905‑12920、13400‑13415、13717‑13732、14149‑14164、14540‑14555、15264‑15279、15849‑15864、16530‑16545、17377‑17392、17581‑17596、17943‑17958、18353‑18368、18636‑18651、19256‑19271、19814‑19829、20365‑20380、20979‑20994、21566‑21581、22150‑22165、22803‑22818、29049‑29064、29554‑29569、30245‑30260、30550‑30565、30915‑30930、31468‑31483、32366‑32381、32897‑32912、33187‑33202、33780‑33795、34407‑34422、34846‑34861、35669‑35684、36312‑36327、36812‑36827、37504‑37519、38841‑38856、40250‑40265、40706‑40721、40922‑40937、41424‑41439、41999‑42014、42481‑42496、42700‑42715、43291‑43306、43500‑43515、43947‑43962、44448‑44463、45162‑45177、46010‑46025、46476‑46491、47447‑47462、47752‑47767、48001‑48016、48423‑48438、50195‑50210、50470‑50485、51104‑51119、51756‑51771、52015‑52030、52230‑52245、52588‑52603、53532‑53547或54645‑54660，并且其中所述修饰寡核苷酸与SEQ ID NO：1至少85％、90％、95％或100％互补。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.01 US 61/987,470;2014.10.07 US 62/061,071;1.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由在SEQIDNO：1的以下各项核碱基内互补的8至80个连接核苷组成：30-51、63-82、103-118、143-159、164-197、206-259、361-388、554-585、625-700、736-776、862-887、923-973、978-996、1127-1142、1170-1195、1317-1347、1360-1383、1418-1449、1492-1507、1524-1548、1597-1634、1641-1660、1683-1698、1744-1768、1827-1860、1949-2002、2072-2092、2095-2110、2306-2321、2665-2683、2685-2719、2739-2770、2859-2880、2941-2960、2963-2978、3037-3052、3205-3252、3306-3332、3371-3386、3518-3542、3975-3990、4041-4087、4418-4446、4528-4546、7231-7246、7570-7585、8395-8410、9153-9168、9554-9569、9931-9946、10549-10564、11020-11035、11793-11808、12214-12229、12474-12489、12905-12920、13400-13415、13717-13732、14149-14164、14540-14555、15264-15279、15849-15864、16530-16545、17377-17392、17581-17596、17943-17958、18353-18368、18636-18651、19256-19271、19814-19829、20365-20380、20979-20994、21566-21581、22150-22165、22803-22818、29049-29064、29554-29569、30245-30260、30550-30565、30915-30930、31468-31483、32366-32381、32897-32912、33187-33202、33780-33795、34407-34422、34846-34861、35669-35684、36312-36327、36812-36827、37504-37519、38841-38856、40250-40265、40706-40721、40922-40937、41424-41439、41999-42014、42481-42496、42700-42715、43291-43306、43500-43515、43947-43962、44448-44463、45162-45177、46010-46025、46476-46491、47447-47462、47752-47767、48001-48016、48423-48438、50195-50210、50470-50485、51104-51119、51756-51771、52015-52030、52230-52245、52588-52603、53532-53547或54645-54660，并且其中所述修饰寡核苷酸与SEQIDNO：1至少85％、90％、95％或100％互补。2.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸，其中所述修饰寡核苷酸由8至80个连接核苷组成，所述连接核苷具有包含与SEQIDNO：1的以下各项核碱基的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的部分的核碱基序列：30-51、63-82、103-118、143-159、164-197、206-259、361-388、554-585、625-700、736-776、862-887、923-973、978-996、1127-1142、1170-1195、1317-1347、1360-1383、1418-1449、1492-1507、1524-1548、1597-1634、1641-1660、1683-1698、1744-1768、1827-1860、1949-2002、2072-2092、2095-2110、2306-2321、2665-2683、2685-2719、2739-2770、2859-2880、2941-2960、2963-2978、3037-3052、3205-3252、3306-3332、3371-3386、3518-3542、3975-3990、4041-4087、4418-4446、4528-4546、7231-7246、7570-7585、8395-8410、9153-9168、9554-9569、9931-9946、10549-10564、11020-11035、11793-11808、12214-12229、12474-12489、12905-12920、13400-13415、13717-13732、14149-14164、14540-14555、15264-15279、15849-15864、16530-16545、17377-17392、17581-17596、17943-17958、18353-18368、18636-18651、19256-19271、19814-19829、20365-20380、20979-20994、21566-21581、22150-22165、22803-22818、29049-29064、29554-29569、30245-30260、30550-30565、30915-30930、31468-31483、32366-32381、32897-32912、33187-33202、33780-33795、34407-34422、34846-34861、35669-35684、36312-36327、36812-36827、37504-37519、38841-38856、40250-40265、40706-40721、40922-40937、41424-41439、41999-42014、42481-42496、42700-42715、43291-43306、43500-43515、43947-43962、44448-44463、45162-45177、46010-46025、46476-46491、47447-47462、47752-47767、48001-48016、48423-48438、50195-50210、50470-50485、51104-51119、51756-51771、52015-52030、52230-52245、52588-52603、53532-53547或54645-54660，并且其中所述修饰寡核苷酸的所述核碱基序列与SEQIDNO：1至少85％、90％、95％或100％互补。3.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由在SEQIDNO：2的以下各项核碱基内互补的8至80个连接核苷组成：2571-2586、2867-3059、3097-3116、3341-3695、4024-4039、4446-4894、5392-5817、6128-6265、6499-6890、7231-7246、8395-8410、9153-9168、9554-9569、9931-9946、10549-10564、10660-10679、11020-11035、11793-12229、12469-12920、13351-13415、13717-13732、14149-14164、14361-14555、14965-15279、15849-16001、16253-16272、16447-16545、17130-17149、17377-17669、17927-17958、18353-18368、18636-18773、19661-19918、20288-20470、20979-20994、21215-21606、21820-21837、22150-22165、22518-22536、22803-22818、26494-26522、29049-29069、29323-29489、30550-30565、30915-31191、31468-31483、32363-32382、32827-33202、33635-33795、34138-34157、34407-34422、34845-34864、35466-35485、35669-35684、36023-36042、36266-36327、36721-36827、37032-37130、37276-37295、37504-37675、38094-38118、38841-38856、39716-40538、40706-40937、41164-41183、41342-41439、42141-42164、42700-42760、43173-43537、43765-46025、46476-46532、48423-48438、50072-50210、50470-50485、50719-51234、51747-51797、52015-52143、52230-52245、52573-52652、53466-54660、54886-54901、63751-64662、64882-65099、65363-65378、65600-65615、65988-66183、66566-66581、66978-67080、67251-67270、67662-67929、68727-68742、69203-69242、69565-69620、69889-70145、70352-70584、70925-71071、71314-71329、71617-71769、72107-72241、72584-72670、73061-73076、73350-73369、73689-73723、74107-74131、74317-74557、74947-75009、75192-75207、75979-76066、76410-77095、77292-77307、77638-77869、78122-78326、79006-79021、79478-79505、80277-80292、80575-80939、81207-81222、81524-81543、81761-81776、82233-82248、82738-83198、83330-83416、83884-84063、84381-85964、86220-86392、86554-86655、86901-86920、87181-87262、88063-88082、88293-88308、88605-88967、89160-89175、89940-90255、90473-90528、91073-91088、91273-91292、91647-91662、91930-92126、92356-92371、93190-93443、93762-94111、94374-94389、94581-94653、94839-94858、95292-95583、95829-95844、96137-96503、96793-97013、97539-97554、97800-97889、98132-98151、98624-98672、98810-99115、99258-99273、99478-99503、99791-99858、100281-100300、100406-100421、100742-100828、101080-101103、101242-101320、101788-101906、102549-102568、103566-103625、104067-104086、104277-104858、105255-105274、106147-106364、106632-106647、106964-107735、108514-108788、109336-109505、109849-109864、110403-110442、110701-110974、111203-111322、112030-112049、112499-112514、112842-112861、113028-113056、113646-113665、113896-113911、114446-114465、115087-115106、119269-119284、119659-119703、120376-120497、120738-120845、121209-121228、121823-122013、122180-122199、122588-122770、123031-123050、123152-123167、123671-124055、124413-124608、125178-125197、125533-125616、126357-126434、126736-126751、126998-127236、127454-127682、128467-128482、128813-129111、129976-130013、130308-130323、131036-131056、131286-131305、131676-131691、132171-132517、133168-133241、133522-133877、134086-134101、134240-134259、134441-134617、135015-135030、135431-135519、135818-135874、136111-136130、136282-136595、136996-137152、137372-137387、137750-137765、138048-138067、138782-139840、140343-140358、140593-140701、141116-141131、141591-141719、142113-142342、143021-143048、143185-143486、143836-144109、144558-144650、144990-145078、145428-145525、145937-145952、146235-146386、147028-147043、147259-147284、147671-147686、148059-148154、148564-148579、148904-149084、149491-149506、149787-149877、150236-150251、150588-151139、151373-151659、152201-152388、152549-152771、153001-153026、153349-153364、153831-154112、154171-154186、154502-154521、154724-154828、155283-155304、155591-155616、155889-155992、156233-156612、156847-156907、157198-157223、157330-157349、157552-157567、157927-158029、158542-158631、159216-159267、159539-159793、160352-160429、160812-160827、161248-161267、161461-161607、161821-161969、162064-162083、162132-162147、162531-162770、163019-163557、164839-165059、165419-165575、165856-165875、166241-166450、166837-166852、167107-167122、168004-168019、168760-168823、169062-169092、169134-169153、169601-169711、170081-170291、170407-170426、170703-170814、171021-171036、171207-171226、171431-171568、171926-171945、172447-172462、172733-172956、173045-173756、174122-174885、175014-177830、178895-180539、181514-187644、187857-189904、190109-194159、194425-195723、196536-196873、197326-197961、198145-198170、198307-198381、198715-199007、199506-199563、199816-199838、200249-200635、201258-201861、202079-202094、202382-202717、203098-203934、204181-204740、205549-205915、206412-206764、207510-207532、209999-210014、210189-210296、210502-210583、210920-211418、211836-212223、212606-212816、213025-213044、213425-213440、213825-213933、214479-214498、214622-214647、214884-214951、215446-215508、215932-215951、216192-217595、218132-218248、218526-218541、218734-21219037、219342-219633、219886-220705、221044-221059、221483-221607、221947-221962、222569-222584、222914-222998、223436-223451、223948-224122、224409-224430、224717-224769、225133-225148、225436-225761、226785-226898、227025-227040、227218-227251、227485-227500、227914-228837、229174-229189、229423-229438、229615-229640、230042-230057、230313-230595、231218-231345、231817-232037、232088-232408、232823-232848、232884-232899、233210-233225、233623-233646、234447-234466、234876-234918、235258-235328、235770-235785、236071-236213、236684-237196、237585-237698、237949-237557、244873-244897、245319-245334、245701-245780、246152-246523、246936-247031、247203-247240、247431-247450、247644-247659、248223-248363、248694-248762、249494-249509、250001-250020、250693-250708、251214-251233、251601-251637、251950-252060、252665-252680、252838-252863、253140-253166、253594-253819、254036-254083、254246-254345、254641-254660、254905-254920、255397-255422、255618-255633、255992-256704、257018-257092、257317-257332、257818-259305、259500-259515、261294-261656、262021-262036、262453-262779、263338-266518、266861-267131、267375-268051、268366-269447、270038-271850、271950-271969、272631-274145、274205-275747、275808-276636、276932-277064、277391-278380、278932-279063、279303-281001、281587-281610、282229-283668、290035-290474、290924-292550、292860-294408、295475-297012、297587-298115、298161-298418、298489-298738、299082-299187、299276-299669、299723-299749、299788-300504或300835-301295，并且其中所述修饰寡核苷酸与SEQIDNO：2至少85％、90％、95％或100％互补。4.一种包含修饰寡核苷酸和缀合物基团的化合物，其中所述修饰寡核苷酸由8至80个连接核苷组成，所述连接核苷具有包含与SEQIDNO：2的以下各项核碱基的等长部分100％互补的至少8个连续核碱基的部分的核碱基序列：2571-2586、2867-3059、3097-3116、3341-3695、4024-4039、4446-4894、5392-5817、6128-6265、6499-6890、7231-7246、8395-8410、9153-9168、9554-9569、9931-9946、10549-10564、10660-10679、11020-11035、11793-12229、12469-12920、13351-13415、13717-13732、14149-14164、14361-14555、14965-15279、15849-16001、16253-16272、16447-16545、17130-17149、17377-17669、17927-17958、18353-18368、18636-18773、19661-19918、20288-20470、20979-20994、21215-21606、21820-21837、22150-22165、22518-22536、22803-22818、26494-26522、29049-29069、29323-29489、30550-30565、30915-31191、31468-31483、32363-32382、32827-33202、33635-33795、34138-34157、34407-34422、34845-34864、35466-35485、35669-35684、36023-36042、36266-36327、36721-36827、37032-37130、37276-37295、37504-37675、38094-38118、38841-38856、39716-40538、40706-40937、41164-41183、41342-41439、42141-42164、42700-42760、43173-43537、43765-46025、46476-46532、48423-48438、50072-50210、50470-50485、50719-51234、51747-51797、52015-52143、52230-52245、52573-52652、53466-54660、54886-54901、63751-64662、64882-65099、65363-65378、65600-65615、65988-66183、66566-66581、66978-67080、67251-67270、67662-67929、68727-68742、69203-69242、69565-69620、69889-70145、70352-70584、70925-71071、71314-71329、71617-71769、72107-72241、72584-72670、73061-73076、73350-73369、73689-73723、74107-74131、74317-74557、74947-75009、75192-75207、75979-76066、76410-77095、77292-77307、77638-77869、78122-78326、79006-79021、79478-79505、80277-80292、80575-80939、81207-81222、81524-81543、81761-81776、82233-82248、82738-83198、83330-83416、83884-84063、84381-85964、86220-86392、86554-86655、86901-86920、87181-87262、88063-88082、88293-88308、88605-88967、89160-89175、89940-90255、90473-90528、91073-91088、91273-91292、91647-91662、91930-92126、92356-92371、93190-93443、93762-94111、94374-94389、94581-94653、94839-94858、95292-95583、95829-95844、96137-96503、96793-97013、97539-97554、97800-97889、98132-98151、98624-98672、98810-99115、99258-99273、99478-99503、99791-99858、100281-100300、100406-100421、100742-100828、101080-101103、101242-101320、101788-101906、102549-102568、103566-103625、104067-104086、104277-104858、105255-105274、106147-106364、106632-106647、106964-107735、108514-108788、109336-109505、109849-109864、110403-110442、110701-110974、111203-111322、112030-112049、112499-112514、112842-112861、113028-113056、113646-113665、113896-113911、114446-114465、115087-115106、119269-119284、119659-119703、120376-120497、120738-120845、121209-121228、121823-122013、122180-122199、122588-122770、123031-123050、123152-123167、123671-124055、124413-124608、125178-125197、125533-125616、126357-126434、126736-126751、126998-127236、127454-127682、128467-128482、128813-129111、129976-130013、130308-130323、131036-131056、131286-131305、131676-131691、132171-132517、133168-133241、133522-133877、134086-134101、134240-134259、134441-134617、135015-135030、135431-135519、135818-135874、136111-136130、136282-136595、136996-137152、137372-137387、137750-137765、138048-138067、138782-139840、140343-140358、140593-140701、141116-141131、141591-141719、142113-142342、143021-143048、143185-143486、143836-144109、144558-144650、144990-145078、145428-145525、145937-145952、146235-146386、147028-147043、147259-147284、147671-147686、148059-148154、148564-148579、148904-149084、149491-149506、149787-149877、150236-150251、150588-151139、151373-151659、152201-152388、152549-152771、153001-153026、153349-153364、153831-154112、154171-154186、154502-154521、154724-154828、155283-155304、155591-155616、155889-155992、156233-156612、156847-156907、157198-157223、157330-157349、157552-157567、157927-158029、158542-158631、159216-159267、159539-159793、160352-160429、160812-160827、161248-161267、161461-161607、161821-161969、162064-162083、162132-162147、162531-162770、163019-163557、164839-165059、165419-165575、165856-165875、166241-166450、166837-166852、167107-167122、168004-168019、168760-168823、169062-169092、169134-169153、169601-169711、170081-170291、170407-170426、170703-170814、171021-171036、171207-171226、171431-171568、171926-171945、172447-172462、172733-172956、173045-173756、174122-174885、175014-177830、178895-180539、181514-187644、187857-189904、190109-194159、194425-195723、196536-196873、197326-197961、198145-198170、198307-198381、198715-199007、199506-199563、199816-199838、200249-200635、201258-201861、202079-202094、202382-202717、203098-203934、204181-204740、205549-205915、206412-206764、207510-207532、209999-210014、210189-210296、210502-210583、210920-211418、211836-212223、212606-212816、213025-213044、213425-213440、213825-213933、214479-214498、214622-214647、214884-214951、215446-215508、215932-215951、216192-217595、218132-218248、218526-218541、218734-21219037、219342-219633、219886-220705、221044-221059、221483-221607、221947-221962、222569-222584、222914-222998、223436-223451、223948-224122、224409-224430、224717-224769、225133-225148、225436-225761、226785-226898、227025-227040、227218-227251、227485-227500、227914-228837、229174-229189、229423-229438、229615-229640、230042-230057、230313-230595、231218-231345、231817-232037、232088-232408、232823-232848、232884-232899、233210-233225、233623-233646、234447-234466、234876-234918、235258-23...

【专利技术属性】
技术研发人员：撒扎·P·普拉卡什，普内特·P·塞思，埃里克·E·斯威兹，桑杰·巴诺特，苏珊·M·弗赖尔，HH·布维，
申请(专利权)人：IONIS制药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US