治疗下肢外周动脉疾病的方法技术

用于治疗下肢中外周动脉疾病的方法：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有这样的结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得呈现出这样的药代动力学曲线，该药代动力学曲线中，血管中的药物浓度得以保持，从而在高药物浓度时期用于抑制平滑肌细胞增殖，在后期的低药物浓度时期用于不抑制内皮细胞生长。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术公开了水不溶性药物的药物涂层、表现出所述水不溶性药物的特定结晶形态的形式的药物涂层，和治疗下肢外周动脉疾病的方法。
技术介绍
近年来，对药物洗脱球囊(DEB)(其中，以药物涂布球囊导管)积极地进行了开发，据报道，药物洗脱球囊在再狭窄的治疗和防止方面是有效的。使用包含药物和赋形剂的涂膜对球囊进行涂布，当血管被扩张时，球囊压向血管壁、并将药物递送至目标组织。近年来已发现：涂布在球囊表面的药物的形态形式会影响药物在受病变影响的区域中自球囊释放的释放性能(releasingproperty)以及组织转移性(tissuetransferability)，并且已知对药物的结晶形式或无定形形式的控制是重要的。鉴于在对血管中狭窄部位进行治疗时尚不能说相关领域中的具有涂层的药物洗脱球囊充分地表现出低毒性和对狭窄抑制率的高效，因此毒性更低且狭窄抑制效果更高的医疗器械是令人期望的。DEB具有应用优势，因为不同于BMS(金属裸支架)和DES(药物洗脱支架)，DEB不会在血管中留下任何异物。特别地，尽管在下肢的治疗中使用支架不被推荐，但仍存在对DEB的需求。同时，使用DEB时，有下游外周血管发生栓塞(其由微粒引起)的风险。由于外周血管的栓塞可导致因坏死而将下肢截肢的风险，因此外周血管的栓塞的缓解在临床上具有重大意义。BTK(膝下)区域中的血管位于外周，且该血管的直径小。因此，栓塞风险集中于此，并且需要DEB具有更低的栓塞风险。有人假定这不仅与微粒的数量相关、还与微粒的尺寸相关。尺寸越大，微粒分布于与下游外周血管毗邻的肌肉中的可能性越高。认为这会提高栓塞风险，以及还认为希望微粒的尺寸较小。为了获得DEB充分的治疗效果，重要的是，保持待转移到脉管组织的病变处的药物浓度以及药物浓度的经时变化。另外，在抑制平滑肌细胞增殖的初期，脉管组织中需要相对高的药物浓度，而在不抑制内皮细胞生长的末期，需要从组织迅速清除药物。如果DEB在药物浓度的变化方面能够实现上述两点，则DEB在疗效和安全性方面均能够提供优异的治疗效果。
技术实现思路
技术问题DEB的特征之一在于，当球囊扩张时在数分钟内迅速释放药物，并且将足够量的药物转移到脉管组织。若药物未被均匀地转移到整个治疗病变处，则不能期待能够在治疗过程中对病变处赋予均匀的抑制效果。特别地，由于下肢的血管中的病变的长度比冠状动脉中长，因此难以在下肢中获得均匀的疗效。解决问题的手段本领域面临的挑战之一为提供下述药物涂层以及使用其的医疗器械，当将经药物涂布的医疗器械递送至体内时，该药物涂层具有在受病变影响的区域中血管内狭窄抑制效果高的、水不溶性药物的形态形式。上述挑战由下述药物涂层解决，该药物涂层具有在患病区域中血管内狭窄抑制效果高的、水不溶性药物的特定的结晶形态的形式。将各方面公开如下。(1)一种药物涂层，其在基底表面上具有下述形态的形式，该形态的形式包含各个水不溶性药物的晶体分别独立具有的、多个带有长轴的长条体，其中，长条体的长轴在形状上大体为直线状、并且长条体的长轴相对于与长条体的长轴相交的基底表面而言形成规定范围内的角度，优选为在45度至135度的范围内的角度。(2)如(1)中所述的药物涂层，其中长条体的至少远端附近是中空的。(3)如(1)或(2)中所述的药物涂层，其中，与长轴垂直的表面上的长条体的截面形状为多边形。(4)一种药物涂层，其为下述药物涂层，其中，水不溶性药物的晶体的扁平长条毛发样形状的(flatlyelongatedhair-likeshape)晶体在基底表面上随机层叠，并且其中，某些晶体的长轴具有在形状上弯曲的部分，并且具有其他形状的晶体不在同一晶面中混合。(5)如(4)中所述的药物涂层，其中，水不溶性药物的晶体的表面被无定形膜覆盖。(6)一种药物涂层，其具有水不溶性药物的结晶形态的形式、水不溶性药物的晶体颗粒规则地排列在基底表面上，和赋形剂形成的赋形剂颗粒不规则排列于晶体颗粒之间，其中，赋形剂的分子量小于水不溶性药物的分子量，每规定面积的基底中由赋形剂颗粒所占的比例小于由晶体颗粒所占的比例，并且赋形剂颗粒不形成基质。(7)如(1)至(6)中任一项所述的药物涂层，其中，水不溶性药物为雷帕霉素、紫杉醇、多西他赛或依维莫司。(8)一种医疗器械，在该医疗器械的表面上具有如(1)至(7)中任一项所述的药物涂层，并且当向体内递送时，为了被递送而直径变小，为了在患部从药物涂层释放药物而直径变大。(9)用于递送药物的方法，包括如下步骤：将该(8)中所述的医疗器械递送至管腔的步骤；使在该医疗器械中设置的可扩宽部位在径向上扩宽的步骤；以及将该可扩宽部位所具有的药物涂层应用至该管腔的步骤。专利技术的有益效果本专利技术可提供一种用于药物洗脱医疗器械(drugelutingmedicaldevice)的药物涂层，其在受病变影响的区域中的血管内狭窄抑制效果高及/或毒性低。本专利技术可提供一种用于降低外周血管的栓塞的风险的方法，所述方法包括：提供下述医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得具有导致外周血管栓塞的尺寸的微粒的产生被遏制。本专利技术提供了一种用于治疗下肢中外周动脉疾病的方法，所述方法包括：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得呈现出下述这样的药代动力学曲线(pharmacokinetics曲线)，其中，血管中的药物浓度被保持为在高药物浓度时期抑制平滑肌细胞增殖，以及在后期的低药物浓度时期不抑制内皮细胞生长。本专利技术提供一种用于抑制血管内膜增厚的方法，所述包括：提供医疗器械，其具有可扩张部件，该可扩张部件具有药物涂层，该药物涂层具有下述结晶形态的形式，该结晶形态的形式包括在医疗器械的表面上规则地排列且尺寸均匀的水不溶性药物的多个晶体颗粒；将该医疗器械插入外周血管；使该可扩张部件扩张；将该药物涂层压向血管壁，使得该多个晶体颗粒的至少部分转移至所述血管壁，以及使该可扩张部件收缩，使得在狭窄的整体受治疗病变处(长病变整体)中，血管内膜增厚均匀地受到抑制，从而均匀地引起病变处的通畅率(patentcy)。以下，在本说明书中，“microm”表示微米。附图说明[图1A]图1A至1D为示出实施例1中制备的药物涂层的表面的扫描电镜照片(以下，称为SEM)的图。图1A为对实施例1中制备的药物涂层的基底表面观察到的、晶体的2,000倍放大的SEM照片。[图1B]图1B为对实施例1中制备的基底表面的另一部分观察到的、晶体的1,000倍放大的SEM照片。[图1C]图1C为对实施例1中制备的基底表面的另一部分观察到的、晶体的400倍放大的SEM照片。[图1D]图1D为本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种水不溶性药物，所述水不溶性药物用于抑制血管内膜的增厚，其中，所述水不溶性药物具有结晶形态的形式，并且其中，多个晶体颗粒在具有可扩张部件的医疗器械的表面上的药物涂层中规则地排列且尺寸均匀，其中，血管内膜增厚在受治疗的狭窄病变整体中被均匀地抑制，从而均匀地使病变处开放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.16 US 61/994,589;2014.07.01 US 14/321,293;1.一种水不溶性药物，所述水不溶性药物用于抑制血管内膜的增厚，其中，所述水不溶性药物具有结晶形态的形式，并且其中，多个晶体颗粒在具有可扩张部件的医疗器械的表面上的药物涂层中规则地排列且尺寸均匀，其中，血管内膜增厚在受治疗的狭窄病变整体中被均匀地抑制，从而均匀地使病变处开放。2.如权利要求1所述的水不溶性药物，其中，治疗包括：将所述医疗器械插入外周血管，使所述可扩张部件扩张，将所述药物涂层压向血管壁，使得所述多个晶体的至少部分转移至所述血管壁，以及使所述可扩张部件收缩。3.如权利要求1或2所述的水不溶性药物，其中，所述多个晶体颗粒的每个均具有长条体，所述长条体具有长轴，所述长轴在形状上大致为直线状、并且相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面形成规定范围内的角度。4.如权利要求3所述的水不溶性药物，其中，相对于所述可扩张部件的所述表面的所述规定范围是：相对于与所述长条体的所述长轴相交的所述可扩张部件的表面而言在45度至135度的范围内。5.如权利要求2、3或4所述的水不溶性药物，其中，所述长条体的至少远端附近是中空的。6.如权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：山下惠子，野泽滋典，森本克己，
申请(专利权)人：泰尔茂株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP