用于改善具有神经障碍的人的认知和社交行为的化合物制造技术

一种β1‑ADR激动剂前药化合物，其是体内可水解的以释放β1‑ADR激动剂化合物，且相对于β1‑ADR激动剂化合物，所述前药化合物含有赋予前药化合物较大亲脂性和CNS生物利用度的基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】有关联邦政府资助的研究与开发的声明联邦政府在本专利技术中享有一定权利，因为导致本专利技术的研究至少部分由国立神经病和中风研究所(NationalInstituteofNeurologicalDisordersandStrokes，NINDS)合约NS069375-01A1提供资金。专利技术背景神经退行性病症、病况和疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease，AD)，是一种现代社会不断增长的顾虑。仅AD便影响全球至少2400万人，并且预期因人口老龄化和较高的诊断率所致，其流行程度呈指数增长。目前可获得的经FDA批准的AD药物，例如胆碱酯酶抑制剂和美金刚，只提供症状缓解。AD目前仍无法治愈。无疑，缺少AD的有效疗法可归因于涉及该疾病的发生与发展的一系列复杂因素。例如，AD发生与发展的特征在于神经元和突触的丢失、不同神经递质系统的改变、淀粉状蛋白斑和神经纤维缠结的蓄积，以及慢性炎症，这通过在AD的不同阶段观察到的淀粉状蛋白斑周围存在活化小胶质细胞和反应性星形细胞证实。这一系列的症状强调了涉及研发用于患有AD的人的有效疗法的复杂难题，并且表明了同时调节AD病理学不同的关键靶点可能代表为此最全面的治疗。无法识别面部(社交识别)是几种神经障碍(包括阿尔茨海默病(AD))中的一种确定的内在表型。然而，这种症状的基础病因仍未找到。若干研究强调催产素和加压素在社交识别中的作用，并且表明低水平的催产素可能对孤独症患者中面部识别的缺陷负有责任。然而，在AD患者中，死后研究无法表明中枢加压素和催产素浓度的差异，海马中的除外，其中似乎高于正常患者的水平。这就表明催产素水平的变化不引起AD中社交识别的缺陷，并且表明我们不完全了解负责社交识别的神经回路。或者，人用催产素的长期作用未知，可能会被充分证实是有害的。AD的一个已充分确认的病理学标志是蓝斑(locuscoeruleus)(脑中去甲肾上腺素(NA)的主要来源)中的神经元变性。这种变性与NA的后续减少和肾上腺素能受体的活化降低有关。肾上腺素能受体通过不同的胞内信号传导途径介导NA的独特作用，并且在学习和记忆过程中起重要作用。最近，β-肾上腺素能系统明确地讲β1-肾上腺素能受体(β1-ADR)在认知功能中的贡献已引起关注。例如，β-ADR上的NA作用调节抑制性突触功能。其它研究显示，β1选择性拮抗剂倍他洛尔在野生型小鼠和大鼠中产生空间导航提取缺陷(spatialnavigationretrievaldeficit)，而可通过β1部分激动剂扎莫特罗拯救在NA缺乏的小鼠中观察到的提取缺陷。这些结果表明，由β1-ADR介导的去甲肾上腺素能神经传递可能关键性地参与特征在于去甲肾上腺素能变性的神经障碍中所观察到的认知缺陷。遗憾的是，目前对成为阿尔茨海默病基础的神经原因且最终是分子原因的不完全了解，成为缺乏其有效疗法的原因。用于改善认知和社交识别/社交记忆两者的有效疗法也可为用于孤独症的有用疗法。同样，因为本专利技术提供用于改善认知和社交行为两者的方法，所以它也提供治疗ADD和ADHD两者的方法。专利技术概述本专利技术提供改善患有阿尔茨海默病、唐氏综合征、ADD、ADHD或孤独症的人的认知和社交识别的方法，所述方法需要以足以改善所述认知和社交识别的量给予至少一种化合物，所述化合物为β1-肾上腺素能受体激动剂或其前药化合物或两者或任一种或两种的药学上可接受的盐。本专利技术还提供多种在体内水解时释放β1-肾上腺素能受体激动剂的前药β1-肾上腺素能受体激动剂化合物和包含所述前药β1-肾上腺素能受体激动剂化合物的组合物。与β1-ADR激动剂化合物相比，β1-ADR激动剂前药具有改进的亲脂性和CNS生物利用度。本专利技术进一步提供具有手性中心的β1-ADR激动剂化合物的R-和S-对映异构体化合物，其可代替所述化合物的外消旋混合物单独使用，以及用于制备这些对映异构体化合物的方法。本专利技术还提供用于改善显示阿尔茨海默病、唐氏综合征、ADD、ADHD和/或孤独症的人的社交记忆和其它认知特质的方法。附图简述图1：阿尔茨海默病APP小鼠模型的特征在于社交识别受损(impairedsocialrecognition)和MeA中的β1-ADR表达增量调节。在左边，显示了实验的示意图。(A)野生型(WT；n=11)和APP(n=9)小鼠两者探索装有陌生的C57B1/6入侵小鼠的杯超过空杯，显示出正常的社交能力(通过配对t检验***p<0.0001)：(B)然而，虽然WT对新的C56B1/6入侵者显示超过对熟悉小鼠的偏爱(通过配对t检验**p<0.0067)，但是APP小鼠不显示这种偏爱(通过配对t检验p=0.2780)，表明了社交识别缺陷。社交识别的这种缺陷与非社交气味识别的缺陷无关。(C)WT(n=7)和APP(n=8)小鼠两者更多地嗅闻装有庚醇溶液的管超过空管(通过配对t检验**p<0.01)；(D)同样，WT和APP小鼠两者对装有新的醇气味(庚醇:辛醇溶液)的管显示超过对熟悉管(仅庚醇)的偏爱(通过配对t检验**p=0.0062和***p=0.0001)，表明了两种基因型均可记住熟悉的非社交气味。数据表示为均值±SEM。图2：β1-ADR的活化是社交识别所必需的。在左边，评价社交识别所遵循的实验设计的代表性示图。用范围为0.01-1mg/kg(n=8/组)的不同剂量的倍他洛尔阻断β1-ADR不影响社交学习但影响社交识别受损。(A)注射倍他洛尔或溶媒的所有小鼠更喜欢装有陌生C57B1/6小鼠的杯子超过空杯(通过配对t检验***p<0.0001)。(B)然而，注射0.1或1mg/kg倍他洛尔的小鼠不显示对新的C56B1/6入侵小鼠超过熟悉小鼠的偏爱(ns，通过配对t检验)，表明了社交识别受损，而注射溶媒或0.01mg/kg倍他洛尔的小鼠显示这种偏爱(通过配对t检验分别为**p=0.003和0.008)；倍他洛尔不损害非社交气味识别；(C)在非社交气味识别的试验中，倍他洛尔不影响小鼠对装有庚醇溶液的管的偏爱超过空管(通过配对t检验，溶媒n=7***p=0.0004；倍他洛尔n=7**p=0.0016)；(D)不影响小鼠区分熟悉的气味(庚醇)与新但类似气味(庚醇:辛醇的溶液)的能力(通过配对t检验，溶媒**p=0.019；倍他洛尔**p=0.0015)。(E)在社交识别测试之前全身注射扎莫特罗(3mg/kg)不影响WT(n=10)和APP(n=10)小鼠对陌生入侵者的偏爱超过空杯(通过配对t检验***p<0.0001)；但是(F)拯救之前在APP小鼠中观察到的社交识别缺陷(参见图1B)；与其注射扎莫特罗的WT对照同胞仔鼠类似(n=10)，扎莫特罗注射APP小鼠(n=10)对新的入侵者显示出偏爱超过熟悉的小鼠(通过配对t检验，WT；*p=0.0198；APP：***p=0.0001)。图3：β1-ADR的活化是获得社交暗示(socialcue)所必需的。(A)在3室试验中测试的β1-ADRKO小鼠(n=17)对装有陌生入侵者的杯显示出偏爱超过空杯(***p<0.0001)，与对照小鼠(FVB小鼠n=16)类似(***p=0.0002)。然而，β1-ADRKO小鼠本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种β1‑ADR激动剂前药化合物，所述化合物体内可水解以释放相应的β1‑ADR激动剂化合物，且相对于相应的β1‑ADR激动剂化合物，所述前药化合物含有赋予前药化合物较大亲脂性和CNS生物利用度的至少一个基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.18 US 61/9409801.一种β1-ADR激动剂前药化合物，所述化合物体内可水解以释放相应的β1-ADR激动剂化合物，且相对于相应的β1-ADR激动剂化合物，所述前药化合物含有赋予前药化合物较大亲脂性和CNS生物利用度的至少一个基团。2.权利要求1的前药化合物，其刺激cAMP途径超过β-抑制蛋白途径。3.权利要求1的前药化合物，其在10-4-10-10M范围的相同浓度下刺激cAMP信号传导级联超过β-抑制蛋白途径的至少50%。4.权利要求1的前药化合物，其以不超过cAMP信号传导途径水平的20%的水平刺激β-抑制蛋白。5.权利要求1的前药化合物，其具有>+1.0的clogP值。6.权利要求5的前药化合物，其具有大于β1-ADR激动剂化合物的clogP值至少+1.50的clogP值。7.权利要求5的前药化合物，其是扎莫特罗前药。8.权利要求7的前药化合物，其是外消旋体化合物。9.权利要求7的前药化合物，其是(S)-化合物。10.权利要求7的前药，其是(R)-化合物。11.权利要求1的前药化合物，其进一步激活下游CREB途径。12.权利要求7的前药化合物，其中所述扎莫特罗前药包含具有与酰基、氨基甲酸酯或噁唑烷基键合的末端苯基羟基和/或第二羟基的扎莫特罗，所述酰基、氨基甲酸酯或噁唑烷基是体内可水解的。13.权利要求12的前药，其中所述扎莫特罗前药是具有其末端苯基羟基和/或第二羟基分别被基团R1-(C=O)-O-和/或R2-(C=O)-O-酰化的酰化扎莫特罗，其中R1和R2可相同或不同且各自为5-30个碳原子的亲脂性基团，其是线性、支链或环状的或其组合，其是未取代的或被1-4个低级烷基、低级烷氧基、羟基、氨基、羧基或卤素基团任选取代，且其中所述环状基团是含有0、1或2杂原子的5-或6-元环，所述杂原子为-O-或-N-或两者，所述环状基团是饱和的或不饱和的。14.权利要求13的前药，其中R1和/或R2中的所述环包括吡咯、呋喃、咪唑烷、咪唑、吡唑、吡啶或吡喃，其每一个是未取代的或任选取代的。15.权利要求13的前药，其中R1和R2含有氨基酸基团。16.权利要求13的前药，其中所述卤素为氟。17.一种治疗人的DS的方法，所述方法需要以有效改善认知，包...

【专利技术属性】
技术研发人员：M尚卢，B易，PM阿德斯坦尼，
申请(专利权)人：莱兰斯坦福初级大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国;US