用于治疗疾病诸如糖尿病的吡咯烷GPR40调节剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐或溶剂化物，其中所有变量如本申请中所定义。这些化合物为可用作药物的GRP40G蛋白偶联受体调节剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月7日提交的美国临时申请61/989,560的优先权，将该申请的全部内容通过引用的形式并入本申请。
本专利技术提供新颖的羧酸取代的吡咯烷化合物及其类似物(其为GPR40G蛋白-偶联受体调节剂)、含有它们的组合物和使用它们例如治疗糖尿病及相关病症的方法。
技术介绍
糖尿病是愈演愈烈的逐渐使人衰弱的病症，其导致各种微-血管和大血管并发症及发病率。糖尿病的最常见类型2型糖尿病的特征在于与在一段时间的代偿性高胰岛素血症后胰岛素分泌不足有关的渐增胰岛素抗性。已证明游离脂肪酸(FFA)主要通过增强葡萄糖-刺激胰岛素分泌(GSIS)来影响自β细胞的胰岛素分泌。已知β细胞中所表达的G-蛋白偶联受体(GPCR)响应血浆葡萄糖水平的变化来调节胰岛素释放。GPR40(也称为脂肪酸受体1(FFAR1))为膜-结合FFA受体，其优先地在胰岛中且具体而言在β细胞中表达并介导中链到长链脂肪酸诱导的胰岛素分泌。GPR40还在其中活化促进例如GLP-1、GIP、CCK和PYY等肠促胰岛素激素的分泌的肠内分泌细胞中表达。为借助增强的血糖控制降低2型糖尿病的医疗负担，GPR40调节剂化合物有希望发挥肠促胰岛素效应以促进GSIS以及与宽范围的抗糖尿病药物的潜在组合。本专利技术涉及新颖的具有调节GPR40的能力的取代的吡咯烷化合物。因此，所述化合物潜在地可用于治疗糖尿病及相关病症。
技术实现思路
本专利技术提供可用作GPR40调节剂的取代的吡咯烷化合物及其类似物，包括其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。本专利技术还提供用于制备本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物的方法和中间体。本专利技术还提供药物组合物，其包含药用载体和至少一种本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物。本专利技术还提供本专利技术化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物中一种的晶型。本专利技术化合物可用于治疗与GPR40相关的多种疾病或病症，例如糖尿病及相关病症、与糖尿病相关的微血管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其组成病症、葡萄糖代谢障碍、肥胖症及其它疾病(malady)。本专利技术化合物可用于疗法中。本专利技术化合物可用于制备用于治疗多种与GPR40相关的疾病或病症的药物。本专利技术化合物可单独使用、与本专利技术其它化合物组合使用或与一种或多种其它药物组合使用。由下列详述的说明书和权利要求中显而易见的是本专利技术的其它特征和优点。具体实施方式I.本专利技术化合物在第一方面中，本申请尤其提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C2-6烯基、取代有0-1个R10的C2-6炔基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R10的卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；R8独立地选自：H和C1-4烷基；R9在每次出现时独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN,C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；且n在每次出现时独立地为0或1。在第二方面中，本专利技术提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，其特征进一步在于式(II)：其中：X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和苄基；当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1‑4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1‑4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0‑1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0‑4个R2；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1‑4个杂原子的5‑至10‑元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自被0‑3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0‑1个R12的C1‑6烷基、取代有0‑1个R12的C1‑6烷氧基、取代有0‑1个R12的卤代C1‑4烷基、取代有0‑1个R12的卤代C1‑4烷氧基、取代有0‑1个R12的‑(CH2)m‑C3‑6碳环和‑(CH2)m‑(含碳原子和1‑4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0‑1个R12；当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、取代有0‑1个R10的C1‑6烷基、取代有0‑1个R10的C2‑6烯基、取代有0‑1个R10的C2‑6炔基、取代有0‑1个R10的卤代C1‑4烷基、取代有0‑1个R10的卤代C1‑6烷氧基、‑O(CH2)1‑2O(CH2)1‑4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、‑(O)n‑(CH2)m‑(取代有0‑2个R10的苯基)和‑(O)n‑(CH2)m‑(含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1‑4个杂原子的5‑至10‑元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0‑2个R10)；R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基和‑(CH2)m‑C3‑6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷基和卤代C1‑6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑4烷基硫基、CN、SO2(C1‑2烷基)、N(C1‑4烷基)2、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、取代有0‑1个R7的C1‑8烷基、取代有0‑1个R7的C1‑6烷氧基、‑(O)n‑(CH2)m‑(取代有0‑2个R7的C3‑10碳环)和‑(CH2)m‑(含碳原子和1‑4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0‑2个R7；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1‑4烷基、C2‑4烯基、C1‑4烷氧基、C1‑4烷基硫基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、SO2(C1‑2烷基)和苯基；R8独立地选自：H和C1‑4烷基；R9在每次出现时独立地选自：取代有0‑1个R10的C1‑6烷基和取代有0‑1个R10的卤代C1‑4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、CO2(C1‑4烷基)、SO2(C1‑4烷基)和四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1‑4烷基和苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷基、卤代C1‑4烷氧基、CO2(C1‑4烷基)和四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；和n在每次出现时独立地为0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.07 US 61/989,5601.式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物：其中：X独立地选自：键、O、S、NH、N(C1-4烷基)、CH2、CH2CH2、CH(C1-4烷基)、OCH2、CH2O、OCH2CH2和CH2CH2O；环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子、环B中所示的氮原子和0-1个另外的选自N、O和S的杂原子；且环B取代有0-4个R2；R1独立地为苯基、苄基、萘基或含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自被0-3个R6取代；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-6烷基、取代有0-1个R12的C1-6烷氧基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R12的卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R12的-(CH2)m-C3-6碳环和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-1个R12；当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：H、卤素、CN、OH、CO2H、取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C2-6烯基、取代有0-1个R10的C2-6炔基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基、取代有0-1个R10的卤代C1-6烷氧基、-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10、OR9、SR9、C(O)OR9、CO2R9、S(O)R9、SO2R9、CONHR9、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R10的苯基)和-(O)n-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、NR11、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R10)；R4和R4a在每次出现时独立地选自：H、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷基和卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-6烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-10碳环)和-(CH2)m-(含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子的5至10元杂芳基)；其中所述杂芳基取代有0-2个R7；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、SO2(C1-2烷基)和苯基；R8独立地选自：H和C1-4烷基；R9在每次出现时独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基；R10在每次出现时独立地选自：CN、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)、SO2(C1-4烷基)和四唑基；R11在每次出现时独立地选自：H、C1-4烷基和苄基；R12在每次出现时独立地选自：OH、卤素、CN、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、CO2(C1-4烷基)和四唑基；m在每次出现时独立地为0、1或2；和n在每次出现时独立地为0或1。2.权利要求1的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药用盐、多晶型物或溶剂化物，其中R4为氢且R8为氢，进一步以式(II)为特征：其中：X独立地选自：O、N(CH3)、CH2、CH2O和CH2CH2O；环B独立地为4至7元饱和杂环，所述杂环含碳原子和环B中所示的氮原子；且环B取代有0-4个R2；R1独立地为苯基、苄基、萘基或5至10元杂芳基，所述杂芳基含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S的杂原子；其中所述苯基、苄基、萘基和杂芳基各自取代有0-3个R6；R2在每次出现时独立地选自：＝O、OH、卤素、取代有0-1个R12的C1-4烷基、取代有0-1个R12的C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基和苄基；当两个R2基团与两个不同的碳原子连接时，它们可组合形成在环B上的1至3元碳原子桥；当两个R2基团与同一个碳原子连接时，它们可与它们所连接的碳原子一起组合形成3至6元含碳原子的螺环；R3独立地选自：取代有0-1个R10的C1-6烷基、取代有0-1个R10的C1-6烷氧基、取代有0-1个R10的卤代C1-4烷基和取代有0-1个R10的卤代C1-4烷氧基和-O(CH2)1-2O(CH2)1-4R10；R4a独立地选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-(CH2)m-C3-6碳环；R5在每次出现时独立地选自：卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基和卤代C1-6烷氧基；R6在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基硫基、CN、SO2(C1-2烷基)、N(C1-4烷基)2、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、取代有0-1个R7的C1-8烷基、取代有0-1个R7的C1-4烷氧基、-(O)n-(CH2)m-(取代有0-2个R7的C3-6碳环)、-(CH2)m-(取代有0-2个R7的萘基)和-(CH2)m-(含有碳原子和选自N、O和S的1-4个杂原子的5-至10-元杂芳基；其中所述杂芳基取代有0-2个R7)；R7在每次出现时独立地选自：卤素、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、C1-4烷基硫基、卤代C1-4烷基、卤代C1-4烷氧基、SCF3、CN、NO2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙崇庆，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US