具有声致泳动设备的一次性生物反应器制造技术

本发明专利技术涉及一种一次性生物反应器系统，该系统包括：袋部，其具有第一端和第二端。声致泳动设备布置在袋部的第一端并且能够与袋部分离。致动机构可操作地与袋部的第二端连接。致动机构构造为使袋部的第二端朝向声致泳动设备移动，使得袋部的容积内的流体流过声致泳动设备并且将所需的生物分子运送到袋部外以供采集，而细胞和其它碎片则保留在袋部内以供处理。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本专利技术要求2014年3月10日提交的美国临时专利申请No.61/950,309的优先权，该专利的全部公开内容通过引用的方式并入本文。
技术介绍
在许多应用中期望能够将颗粒/流体混合物分离成单独的成分。声致泳动(acoustophoresis)利用高强度声波来分离颗粒，而不使用膜或物理尺寸的排除过滤器。已知当流体的密度和压缩率分别与颗粒的密度和压缩率存在差值(或所谓的对比系数)时，高强度的声音驻波可以在流体中的颗粒上施加力。驻波具有看起来在时间上“停滞”不变的压力分布。驻波中的压力分布包括在驻波的波节和波腹处的净零压的区域。取决于颗粒的密度和压缩率，颗粒将被捕获在驻波的波节或波腹处。驻波的频率越高，就能够捕获到越小的颗粒。生物
的发展由许多因素导致，其中一些因素包括可用于生物反应器的装备的改进。装备的改进使得可大量和低成本地进行生物衍生物质的生产，诸如单克隆抗体和重组蛋白等。用于基于生物学的新药的生产工艺的关键因素之一是生物反应器及与其相关的附属工艺。现代生物反应器是非常复杂的装备。装备提供流体流量、气体气体含量、温度、pH和氧含量，以及其它参数的调节。所有这些参数都可以被调准从而允许细胞培养物尽可能有效地从生物反应器工艺制取所需的生物分子。用于生物反应器领域的一种工艺是灌注式工艺。灌注式工艺由于其较低的资本成本和较高的生产量而区别于分批补料式(fed-batch)工艺。在分批补料式工艺中，将培养物接种于生物反应器中。采用在生长周期过程中逐步添加大量新鲜的所选的营养物来提高生产率和生长。在收集培养物之后回收通常为单克隆抗体和重组蛋白的产物。目前使用诸如硅藻土(DE)过滤器和膜过滤器等不同类型的用于分离的过滤器来实施细胞、细胞碎片和其它废弃产物与所需的产物的分离。这种过滤器较为昂贵并且随着生物反应器物质的处理而变得堵塞并失去功能。分批补料式生物反应器的启动成本高，并且通常为了在生长周期结束时获得具有成本效益的量的产物而要求大的体积，并且这种工艺包括大量非生产性的停工期。灌注式生物反应器处理被供入生物反应器中的一批连续的新鲜培养基，同时抑制生长的副产物被不断地移除。灌注式生物反应器工艺可以减少或消除非生产性停工期。灌注式培养所达到的细胞密度(3000–10000万个细胞/毫升)通常高于分批补料模式的细胞密度(500-2500万个细胞/毫升)。然而，灌注式生物反应器需要细胞保持设备以防止当移除副产物时培养物逸出。这些细胞保持系统增加了灌注式工艺的复杂程度，并且需要管理、控制和维持以有效运转。以前，诸如细胞保持装备的故障或失灵等操作问题是灌注式生物反应器的难题。这在过去限制了它们的吸引力。期望的是提供这样的装置：可以减少使用生物反应器以及从生成产物的细胞分离所需的产物的成本和困难。
技术实现思路
在多个实施例中，本专利技术涉及用于生产诸如重组蛋白或单克隆抗体等生物分子的系统、以及用于从一次性生物反应器系统中的细胞培养物分离这些所需的产物的工艺。通常地，生物反应器包括用于产生多维驻波的位于生物反应器的出口附近的声致泳动设备。驻波用于将细胞培养物和其它固体在生物反应器内保持在位。包含所需的生物产物/生物分子的液体培养基流出生物反应器并被采集。然后，可以从液体培养基分离/收集生物分子。对于三维声场，可以使用Gor’kov公式来计算适用于任何声音场的声学辐射力Fac。初级声学辐射力Fac被定义为场势能U的函数，其中，场势U被定义为，并且f1和f2为单极和偶极贡献，其被定义为，其中，p为声压，u为流体颗粒速度，Λ为细胞密度ρp与流体密度ρf的比，σ为细胞声速cp与流体声速cf的比，Vo为细胞体积，并且<>表示求经过波周期的时间平均值。超声换能器中压电晶体的多模方式的扰动允许生成多维声驻波。使用下述压电晶体来生成驻波允许生成多维声驻波：该压电晶体被特别地设计为当其向流体提供具有所设计频率的活塞式振荡时以多模方式变形。可以在压电晶体的诸如可生成多维声驻波的3×3模式等不同模式下生成多维声驻波。还可以通过允许压电晶体经由许多不同模态振动来生成大量的多维声驻波。因此，晶体将激发诸如0×0模式(即，活塞模式)到1×1、2×2、1×3、3×1、3×3以及其它高阶模式等多个模式，然后通过晶体的低阶模式循环返回(不一定是直接顺序)。晶体在多个模式之间的切换或抖动允许不同的多维波形，以及在指定时间中生成单个活塞模态。在多个实施例中，公开了一种一次性生物反应器系统，该系统包括：袋部，其具有第一端、第二端和位于所述第一端处的孔口；声致泳动设备，布置在所述袋部的第一端周围并且能够与所述袋部分离；以及致动机构，其可操作地与所述袋部的第二端连接，所述致动机构构造为使所述袋部的第二端朝向位于所述袋部的第一端的所述声致泳动设备移动。所述袋部可以包括多层不同功能的聚合物层。所述袋部是波纹状(corrugated)的，从而允许所述袋部本身收缩。所述袋部还可以包括布置在所述袋部的第一端处的颈部分，所述颈部分包括所述孔口。在该实施例中，所述声致泳动设备可以布置在所述颈部分上并且在所述孔口的上游。所述声致泳动设备可以构造为在所述孔口的上游生成多维驻波。所述系统还包括布置在所述袋部内的叶轮(impeller)。所述袋部的一侧可以包括不透液接入点，可以通过该不透液接入点将所述叶轮插入所述袋部的内部容积中和从袋部的内部容积移除。作为选择，所述袋部的一侧可以包括用于与被永久地密封在所述袋部的内部容积内的叶轮连接的插口，所述插口用于向所述叶轮提供电力。在一些实施例中，所述致动机构包括：布置在袋部的第二端的外部周围的盘部件；以及可操作地与所述盘部件连接的螺杆部件。当所述螺杆部件旋转时，所述盘部件构造为使所述袋部的第二端朝向所述声致泳动设备移动，从而减小所述袋部的容积。在其它实施例中，所述致动机构包括：布置在袋部的第一端的至少一个卷筒；以及可操作地与所述袋部的第二端连接并且卷绕在至少一个卷筒上的至少一个线缆(cable)。当围绕所述至少一个卷筒的所述至少一个线缆移动时，所述至少一个线缆使所述袋部的第二端朝向所述声致泳动设备移动，从而减小所述袋部的容积。还公开了使所需的生物分子与固体废料和渗透液的混合物分离的方法，所述方法包括：接纳填充有所述所需的生物分子、所述固体废料和所述渗透液的袋部；致动可操作地与所述袋部的第二端连接的致动机构；收缩所述袋部，使得所述固体废料和所述渗透液朝向所述袋部的第一端上的孔口流动；并且使用布置在所述孔口上游的所述声致泳动设备生成多维驻波，从而在容许所述生物分子和所述渗透液穿过所述孔口的同时减少穿过所述孔口的固体废料的量。在下文中更具体地描述这些和其他的非限制性特征。附图说明下面是对附图的简要说明，其目的是示出所本文公开的示例性实施例，并且不应作为对公开内容的限制。图1示出处于未致动状态的生物反应器系统的第一实施例。图2示出处于致动状态的图1的生物反应器系统。图3示出处于未致动状态的生物反应器系统的第二实施例。图4示出处于致动状态的图3的生物反应器系统。图5为常规超声换能器的截面图。图6为本专利技术的超声换能器的截面图。该换能器中存在气隙，并且不存在衬里层或耐磨板。图7为本专利技术的超声换能器的截面图。该换能器中本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种一次性生物反应器系统，包括：袋部，其具有第一端、第二端和位于所述第一端的孔口；至少一个声致泳动设备，其布置在所述袋部的第一端的周围，所述至少一个声致泳动设备能够与所述袋部分离；以及致动机构，其可操作地与所述袋部的第二端连接，所述致动机构构造为使所述袋部的第二端朝向位于所述袋部的第一端的所述至少一个声致泳动设备移动。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.10 US 61/950,3091.一种一次性生物反应器系统，包括：袋部，其具有第一端、第二端和位于所述第一端的孔口；至少一个声致泳动设备，其布置在所述袋部的第一端的周围，所述至少一个声致泳动设备能够与所述袋部分离；以及致动机构，其可操作地与所述袋部的第二端连接，所述致动机构构造为使所述袋部的第二端朝向位于所述袋部的第一端的所述至少一个声致泳动设备移动。2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述袋部包括多层不同功能的聚合物。3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述袋部是波纹状的，从而允许所述袋部本身收缩。4.根据权利要求1所述的系统，其中，所述袋部还包括布置在所述袋部的第一端处的颈部分，所述颈部分包括所述孔口。5.根据权利要求4所述的系统，其中，所述至少一个声致泳动设备在所述孔口的上游布置在所述颈部分上。6.根据权利要求1所述的系统，其中，所述至少一个声致泳动设备构造为在所述孔口的上游生成多维声驻波。7.根据权利要求1所述的系统，还包括布置在所述袋部内的搅拌器或叶轮。8.根据权利要求1所述的系统，其中，所述致动机构包括：盘部件，其布置在所述袋部的第二端的外部周围；以及螺杆部件，其可操作地与所述盘部件连接。9.根据权利要求8所述的系统，其中，当所述螺杆部件旋转时，所述盘部件构造为使所述袋部的第二端朝向所述至少一个声致泳动设备移动，从而减小所述袋部的容积。10.根据权利要求1所述的系统，其中，所述致动机构包括：至少一个卷筒，其布置在所述袋部的第一端；以及至少一个线缆，其可操作地与所述袋部的第二端连接并且卷绕在所述至少一个卷筒上。11.根据权利要求10所述的系统，其中，当围绕所述至少一个卷筒的所述至少一个线缆移动时，所述至少一个线缆使所述袋部的第二端朝向所述至少一个声致泳动设备...

【专利技术属性】
技术研发人员：巴特·利普肯斯，路易斯·玛斯，沃尔特·M·小普雷斯，托马斯·J·肯尼迪三世，
申请(专利权)人：弗洛设计声能学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US