供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法，属于抗癌药物的制备技术领域。本发明专利技术所述的供注射用的贝利司他药物组合物，该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。本发明专利技术所述的供注射用的贝利司他药物组合物，生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本发明专利技术同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种供注射用的贝利司他药物组合物及其制备方法，属于抗癌药物的制备

技术介绍
贝利司他(Belinostat，下列结构)是一种异羟戊酸结构的小分子，为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(HDACI)，由TopoTarget和Spectrum公司联合开发，主要用于治疗复发或难治性外周淋巴瘤(PTCL)。组蛋白乙酰转移酶和组蛋白脱乙酰化酶是基因表达过程中调节器，组蛋白的乙酰化作用可以使基因表达，而脱乙酰化作用则会抑制基因表达，在肿瘤细胞中，组蛋白脱乙酰化作用可使肿瘤的抑制基因沉默，从而促进肿瘤增长。因此，组蛋白脱乙酰化酶抑制剂可以恢复肿瘤抑制基因从而抑制肿瘤生长。注射用贝利司他是由Spectrum生物医药公司开发的一种用于治疗外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的新药，于2014年7月3日获美国FDA初步批准，用于治疗成人复发难治性外周淋巴瘤，该药物为静脉注射剂，商品名为该药物是自2009年以来用于PTCL治疗的第3种药物。在Ⅱ期临床阶段，注射用贝利司他使129例PTCL患者中的25.8％病情得到改善。目前临床正在研究其单药或联合用药对白血病及实体瘤的治疗作用。的处方组成为贝利司他500mg和精氨酸1000mg。贝利司他是一种白色至类白色粉末，微溶于蒸馏水(0.14mg/mL)和聚乙二醇400(约1.5mg/mL)，溶于乙醇(>200mg/mL)。由于贝利司他在水溶液中溶解度低，为了使其在适宜pH环境下达到有效溶解量，且具备一定的物理/化学稳定性，本品制剂采用冻干粉针制剂的形式。精氨酸在贝利司他制剂中可以起到填充剂的作用，此外，精氨酸能够与贝利司他成盐，对贝利司他的溶解具有促进作用，亦作为增溶剂。试验研究表明以精氨酸为填充剂和增溶剂，药液共熔点低，冻干时间长，从而造成生产成本较高，且样品外型较差，复溶时间长，且在临床使用时与氯化钠注射液配伍后不溶性微粒水平高。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种供注射用的贝利司他药物组合物，其生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本专利技术同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。本专利技术所述的供注射用的贝利司他药物组合物，该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。所述甘露醇占药物组合物重量的50％-76％。所述氢氧化钠占药物组合物重量的2.6％-4％。所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)在室温下，将处方量的甘露醇和氢氧化钠加入注射用水配成甘露醇溶液；(2)向处方量的贝利司他中加入叔丁醇配制成贝利司他叔丁醇溶液，并且与(1)所制备的甘露醇溶液混合得到药液(实际根据处方的不同，混合比例也不同)；(3)将处方量的药用炭投入(2)所制备的药液中，搅拌20-40min，脱炭；(4)对脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。步骤(2)中，叔丁醇的加入量占总药液体积的5％-20％。所述药用炭是注射剂常用辅料，用来吸附药液中的细菌内毒素，药用炭的加入量占总药液体积的3％。贝利司他在水中溶解性差，而在醇中溶解性好。本专利技术采用叔丁醇作为贝利司他溶剂，形成叔丁醇-水体系，同时引入氢氧化钠提高体系的pH值，改善了贝利司他的溶解性。甘露醇使得药液共熔点较高，冻干时间短。5％-20％的叔丁醇水溶液在冻结过程中会产生针状冰晶，这些冰晶在升华过程中消失，在干燥层形成若干孔道，可以极大的提高冷冻干燥效率。因此本专利技术可以显著地降低生产成本，同时，样品成型较好，复溶时间短。本专利技术与现有技术相比，具有以下有益效果：本专利技术生产成本低、冻干时间适中、临床使用时微粒水平较好；本专利技术同时提供了一种简单适用的制备方法，利于工业化。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的说明，但其并不限制本专利技术的实施。所用原料均为市售产品。实施例1称取甘露醇475g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠25g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇500mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。实施例2称取甘露醇264g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠14g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇750mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。实施例3称取甘露醇950g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌10分钟，使之溶解；称取氢氧化钠50g，投入到上述药液中，搅拌使之溶解；称取贝利司他250g，加叔丁醇250mL，常温搅拌10分钟，使之溶解；将贝利司他叔丁醇溶液和甘露醇氢氧化钠溶液进行混合，补充注射用水至5000mL，搅拌10分钟；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。对比例1(原处方)称取精氨酸500g，加灭菌注射用水4000g，常温搅拌30分钟，使之溶解；称取贝利司他250g，加入精氨酸溶液中，常温搅拌60分钟，使之溶解；补充注射用水至5000mL；称取药用炭7.5g，投入到上述混合溶液中，常温搅拌30分钟，用滤芯进行脱炭；脱炭后的溶液测定中间体含量，根据含量灌装，冻干。将自制品(实施例1)与原处方(对比例1)的共熔点、冻干时间、外观、复溶时间、复溶稀释后不溶性微粒水平的比较如下表：其中，共熔点的测定方法采用电阻法，在冻干过程中由共晶点电阻与温度线交点处读出；样品外观采用目测，复溶时间采用秒表计时，不溶性微粒采用微粒测定仪进行测定，结果见表1。表1测试结果对比本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。

【技术特征摘要】
1.一种供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：该注射剂为冻干粉针，药物组合物中包含以下成分：贝利司他、甘露醇和氢氧化钠。2.根据权利要求1所述的供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：甘露醇占药物组合物重量的50％-76％。3.根据权利要求1所述的供注射用的贝利司他药物组合物，其特征在于：氢氧化钠占药物组合物重量的2.6％-4％。4.一种权利要求1-3任一所述的供注射用的贝利司他药物组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在室温下，将甘露醇和氢氧化钠加入注射用水配成甘...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡清文，崔猛，曹燕，王宏光，
申请(专利权)人：瑞阳制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37