冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物冷冻干燥过程中的应用制造技术

本发明专利技术涉及冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。采用本发明专利技术提供的溶解介质及其配制方法，按规定的冻干工艺干燥所得的去水卫矛醇或其组合物冻干品为疏松的无定形体，室温密封存放200天熔点不变化，质量稳定性明显优于现有技术制备的去水卫矛醇或其组合物冻干粉。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学药物领域，具体涉及冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。
技术介绍
1,2-5,6二脱水卫矛醇(1,2-5,6-Dianhydrogalactito.DAD为己糖醇类抗癌药，又称去水卫矛醇(C6H10O4)、二去水卫矛醇，卫康醇，脱水半乳糖醇。【外文名】Dianhydrogalactitol。是抗癌药1,6-二溴卫矛醇的转化产物，对慢粒白血病有较好的近期疗效，缓解率为86％。对肺癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌等也有一定疗效，对各型肺癌的有效率，仅低于氮芥、丝裂霉素C和甲氨喋呤，但毒性则较轻。去水卫矛醇对动物的移植性肿瘤有广谱抗肿瘤活性。临床研究证明对慢性粒细胞白血病(慢粒)有较好的近期疗效，缓解率为86.0％，且显效快，与文献报道的马利兰及靛玉红比较，缓解率与马利兰相近而高于靛玉红，但完全缓解率低于马利兰。DAD显效较其他二药快，副作用比马利兰轻，与马利兰无交叉耐药，可作为诱导缓解药物推广使用。另外去水卫矛醇与对肺癌及其它恶性胸部肿瘤的药比较，对腺癌的疗效仅次于氮芥，丝裂霉素C及甲氨蝶呤、而骨髓，消化道及肝肾等毒性较上述二药为轻。对多发性骨髓瘤有效率55.6％，其余临床症状改善，骨痛明显减轻，对浆细胞多发性骨髓瘤也有一定疗效，因而有进一步研究开发的价值。由于现有冻干工艺的限制，去水卫矛醇冻干品每批之间的熔点、水溶性及脂溶性存在极大差异，针对上述问题，通过改进冻干工艺，改善产品的稳定性，提出了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。优选地，本专利技术所述的冰乙酸含水量不高于5％。优选地，本专利技术所述的去水卫矛醇或其组合物中，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为5％～100％。本专利技术的另一目的是提供冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的非水冷冻干燥步骤。本专利技术所述非水冷冻干燥法包括非水配制与冷冻干燥两个步骤。本专利技术所述的非水配制包括以下步骤：取去水卫矛醇或其组合物加冰乙酸液使溶解，制成含去水卫矛醇为0.5％～20％的溶液。优选地，本专利技术所述非水配制时溶解温度为20℃～50℃。本专利技术所述的冷冻干燥包括如下步骤：1)预冻：将去水卫矛醇或其组合物加冰乙酸使溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h～5h内持续降温至10℃～-5℃，并在该温度维持0.25h～5h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h～5h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-3℃～-80℃，并在-3℃～-80℃下维持0.25h～5h，然后维持温度不变将冻干柜内的压力调整为2Pa～10Pa，维持0.5～5h；3)升华：通入无菌蒸汽或气体使真空度提升至20Pa～150Pa，保持0.25h～10h；继续通入无菌蒸汽或气体使真空度在30Pa～150Pa，将冻干柜内板层温度由基础温度-3℃～-80℃在0.5～5h内提升至10℃～-2℃，并保持在该温度0.5～5h；4)解析：升华结束后，改通入无菌气体使真空度在30Pa～150Pa，调整冻干柜内板层温度为20℃～40℃，并在此条件下维持0.5h～10h；5)冻干结束：当冻干柜内温度到达20℃且至少两支产品温度探头超过20℃后，调整冻干柜内的真空度至0.1Pa～5Pa并保持1～10h，结束冻干操作，打开柜门，出料。本专利技术提供的非水冷冻干燥法制备去水卫矛醇疏松干燥物或其组合物，该应用具有以下优点：1、本专利技术制成的去水卫矛醇疏松干燥体，熔点为101.5±2℃；置40℃放置7d后，熔点无降低，加水或无水乙醇溶解时均为澄清溶液，无沉淀生成，质量稳定。文献报道，去水卫矛醇结晶的熔点为95.5～102.5℃，但对于去水卫矛醇冻干粉，则未见有熔点测定的要求。制备去水卫矛醇疏松干燥体时，如制备过程中选用水作为溶解介质，所得产品的熔点通常下降为76～95℃；置40℃放置7d后，加水或无水乙醇溶解时均形成乳状浑浊液，沉淀不溶于丙酮。本专利技术所得产品保留了以水为溶媒所得的产品外观成型性好，即具有海绵状团状结构，无硬壳、萎缩、塌陷、灰散等现象的优点。2、“有机溶剂的冷冻干燥研究”(食品工业科技，Vol.27,No.05,2006)，公开了叔丁醇因为具有高熔点、高蒸汽压，因此可作为理想的冻干溶剂。另外，少量的叔丁醇加入到水溶液中，冻结时可以改变水的结晶形态，形成针状结晶，更有利于水的挥发，因此目前的研究热点是叔丁醇－水共溶剂。公开文献叔丁醇在冻干中解决的技术问题是：(a)生物制品难溶于水或其水溶液不稳定；(b)提高干燥速率。本专利技术主旨是倡导非水冷冻干燥法，用纯度含量在95％以上的冰乙酸代替水，尽量避免水参与整个冻干过程，从而避免产品发生水降解反应。3、目前未见冰乙酸在冻干过程使用的公开文献。本专利技术在冻干过程中使用冰乙酸的目的是溶解去水卫矛醇，并避免去水卫矛醇在冷冻干燥过程中生成活跃晶型，从而解决了产品保存期间稳定差的问题。4、本专利技术根据去水卫矛醇的自身固有特征，研究出适合去水卫矛醇及其组合物的冷冻干燥参数，用本专利技术限定的冷冻干燥方法制备所得产品，与现有冷冻干燥方法所得去水卫矛醇冻干产品相比，提高了长时间保存的质量稳定性。对比不同冷冻干燥方法所得产品的熔点可以得知：本专利技术所得产品的熔点为101℃左右，经过3个月的加速稳定性试验，样品熔点无变化。对比例所得产品的熔点为94～96℃，经过3个月的加速稳定性试验，样品熔点均有显著下降至83～86℃。熔点是一种物质的一个物理性质，在有机化学领域中，对于纯粹的有机化合物，一般都有固定熔点。在压强固定的情况下，其熔点是不变化的。但当这个物质中含有其他成分，会使这个物质的熔点发生较大变化，因此，本专利技术通过测定产品的熔点来确认去水卫矛醇的稳定性。从实验结果可以得知，本专利技术冷冻干燥方法所得去水卫矛醇质量稳定，无论是制备时每批之间的差异，还是加速后的熔点对比，均非常稳定。对比例所得产品不但刚刚制备出来时每批之间差异较大，加速试验后，通过测定熔点，我们可以知道其产品质量发生了显著性变化，杂质明显高于加速试验前数据，证明其产品极不稳定。5、本专利技术提供的冻干粉制备方法，适合用于非水法冷冻干燥产品，所选用的冰乙酸溶媒毒性与乙醇相近，对冻干设备除注意防爆外，无其他特殊要求。按给出的冷冻干燥工艺，所得产品的有机溶媒残留总量不高于0.001％，且所得产品品相好，与水冻干品无明显差异。具体实施方式下面通过实施例进一步说明本专利技术。应该理解的是，本专利技术的实施例是用于说明本专利技术而不是对本专利技术的限制。根据本专利技术的实质对本专利技术进行的简单改进都属于本专利技术要求保护的范围。除非另有说明，本专利技术中的浓度百分数是溶质体积百分数，g/v表示溶液的溶质体积比。实施例1：去水卫矛醇冻干粉称取去水卫矛醇，按下述步骤操作：1)预冻：将去水卫矛醇加入含水量为5％的冰乙酸，在20℃下溶解制成0.5％的溶液，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h内持续降温至10℃，并在该温度维持0.25h；2)冻结与系统平衡：预冻结束后，在0.25h的时间之内持续降温，将冻干柜内温度降至-3℃，并在此温度下维持0.25h，然后维持冻干柜内温度不变，调整真空本文档来自技高网...

【技术保护点】
冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。

【技术特征摘要】
1.冰乙酸在去水卫矛醇或其组合物采用非水冷冻干燥法制成疏松干燥物过程中的应用。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于冰乙酸含水量不高于5%。3.如权利要求1所述的应用，其特征在于去水卫矛醇或其组合物中，1,2-5,6二去水卫矛醇含量为5%～100%。4.如权利要求1所述的应用，其特征在于非水冷冻干燥法包括非水配制与冷冻干燥两个步骤。5.如权利要求4所述的应用，其特征在于非水配制包括以下步骤：取去水卫矛醇或其组合物加冰乙酸液使溶解，制成含去水卫矛醇为0.5%～20%的溶液。6.如权利要求4所述的应用，其特征在于非水配制时溶解温度为20℃～50℃。7.如权利要求4所述的应用，其特征在于冷冻干燥包括如下步骤：1）预冻：将去水卫矛醇或其组合物加冰乙酸使溶解，滤过，滤液分装至开口容器中，置于冻干柜内，在0.25h～5h内持续降温至10℃～-5℃，并在该温度维持0.25h～5h；...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄宇声，刘冠萍，徐卓，张栩颜，陈志坚，程智宁，陈勇，贤英越，
申请(专利权)人：广西梧州制药集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：广西;45