本发明专利技术涉及有机合成和原料药的制备技术领域，具体涉及一种可用于制备抗肿瘤药物AZD9291的有机中间体及其制备方法和应用。该中间体为1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，其制备方法包括：(1)2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯胺与单氰胺反应得到1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍；(2)1‑(2‑甲氧基‑4‑氟‑5‑硝基苯基)胍和N,N,N’‑三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍。合成该中间体反应路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机合成和原料药的制备
，具体涉及一种可用于制备抗肿瘤药物AZD9291(Osimertinib)的有机中间体及该中间体的制备方法和应用。
技术介绍
AZD9291(Osimertinib，商品名：Tagrisso)由英国阿斯利康公司研发，用于治疗表皮生长因子受体(EGFR)T790M突变或对其它EGFR抑制剂耐药的晚期非小细胞肺癌患者，美国FDA于2015年11月份批准其上市。因为Tagrisso是EGFR的不可逆抑制剂，能和分子靶点形成共价键，所以理论上应答持续更久，产生耐药的机会相应减少。如果Tagrisso能最终获批作为EGFR突变非小细胞肺癌的一线用药，有望达到阿斯利康30亿美元销售峰值的乐观商业预期。Tagrisso获得了FDA的“突破性药物”和“罕见病药物(孤儿药)”认定以及“优先评审”的奖励，成为现代小分子药物开发的又一个典范。其化学结构如式I所示：目前AZD9291(Osimertinib)的制备主要包括三种方法：方法一(WO2013014448,2013；J.Med.Chem.,57(20),8249-8267,2014；J.Chem.Res.,39(6),318-320；2015)，合成路线如式II所示。该方法以2-甲氧基-4-氟苯胺为起始原料，首先硝化得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-胺(5)，之后N,N,N’-三甲基乙二胺亲核取代氟原子，再用铁粉还原硝基，随后还原形成的氨基与丙烯酰氯反应得到AZD9291(Osimertinib)，反应收率为17％。该路线采用铁铵还原硝基，反应后处理要用离子交换树脂纯化，一定程度上制约了AZD9291(Osimertinib)工业化生产。方法二(CN104817541,05Aug2015)，在方法一的基础上稍做改进，采用引入保护基的方式，制备得到N-(5-氨基-2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺，再与3-(2-氯嘧啶-4-基)-1-甲基吲哚(4)在对甲苯磺酸的催化下反应得到AZD9291(Osimertinib)。合成路线如式III所示。该路线引入了保护基团，增加了反应步骤，也增加了AZD9291(Osimertinib)工业化生产成本。方法三(CN104910049,16Sep2015)，合成路线如式IV所示。其方案为：以2-氟-4-甲氧基苯胺为原料，经酰胺化、取代、硝化、还原和胍基化制得N-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-5-胍基-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(11)，再与1-(1-甲基吲哚-3-基)-3-(二甲氨基)-2-丙烯酮(22)环合制备得到AZD9291(Osimertinib)。该路线未给出中间体22的制备方法，且总收率不算高。因此，需要针对现有技术中所存在的缺陷，对现有技术加以改进，提供一种原料易得、工艺简洁、操作方便、收率更高的制备方法，以降低成本。
技术实现思路
本专利技术旨在提供一种用于制备AZD9291的中间体。本专利技术还提供了该中间体的制备方法和应用。本专利技术技术方案为：一种有机中间体，1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，其化学结构如式V：上述有机中间体1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍合成的路线如式VI所示，制备方法包括以下步骤：(1)以2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺(25)和单氰胺为原料，制备得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)；(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍(26)和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代制备得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍(27)。步骤(1)为，将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺溶解于溶剂中，加入酸后搅拌；加入单氰胺水溶液，然后在50～90℃反应12～36h；反应结束后将反应液冷却至室温，加入冰水到反应液中，然后保持温度为0～40℃，向反应液中慢慢加入20wt％～40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节反应液pH至12～14，搅拌10min～1h后过滤，取固体烘干得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；优选的反应温度为60～90℃，优选的反应时间为12～30h。所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸和单氰胺的摩尔比为1:1～3:1～3，优选为1:1～2:1.5～2.5；所述酸选自盐酸或硝酸，优选为20wt％～40wt％盐酸或50wt％～65wt％硝酸；所述单氰胺水溶液浓度为0.2～0.5g/mL；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇，优选为乙醇或甲醇。步骤(2)为，将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺加入到溶剂中，然后加入有机碱，将反应液加热至70～110℃(优选为80～105℃)，反应6～24h(优选为8～20h)后，减压浓缩反应液得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍粗产物，然后经过柱层析纯化得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍。所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱的摩尔比为1:1～3:1～5，优选为1:1～2:1～3；所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇，优选为DMF或二甲基乙酰胺；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶，优选为二异丙基乙胺。步骤(1)中所使用的原料2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺的合成的路线如式VII所示：通过以下方法制备：将2-甲氧基-4-氟苯胺加入到酸中，搅拌，冷却至0～20℃，并在此温度下分批加入硝化试剂，然后自然升温至25℃继续反应1～12h；反应结束后，将反应液倒入冰水中，然后向其中慢慢加入碱的水溶液，保持温度为0～50℃，调节反应液pH至8～10.5，搅拌10min～1h后生成固体，过滤出的固体烘干得到2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺；优选的反应时间为1～10h，优选的pH为8.5～10.5。2-甲氧基-4-氟苯胺与硝化试剂的摩尔比为1:1～3，优选为1:1.2～2.5；所述2-甲氧基-4-氟苯胺与酸的用量比为0.01～4mol/L，优选为0.1～2mol/L；所述的酸选自乙酸或50wt％～99wt％的硫酸，优选为95wt％～98wt％的硫酸；所述硝化试剂选自硝酸钾、硝酸钠或50wt％～97wt％的硝酸，优选为硝酸钾、硝酸钠或50wt％～65wt％的硝酸；所述碱的水溶液为氢氧化钠或氢氧化钾的水溶液，优选的，碱的水溶液浓度为20wt％～40wt％。制备2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺方法中，所述2-甲氧基-4-氟苯胺的合成路线如式VIII所示：将2-甲氧基-4-氟硝基苯溶解于溶剂中，然后加入催化剂，在5～30℃下通入1～10atm氢气，本文档来自技高网...
【技术保护点】
1‑(4‑((2‑(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)‑2‑甲氧基‑5‑硝基苯基)胍，其化学结构如式(A)所示：
【技术特征摘要】
1.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍，其化学结构如式(A)所示：2.1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺和单氰胺反应，得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；(2)1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍和N,N,N’-三甲基乙二胺经亲核取代反应，得到1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍。3.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸、单氰胺水溶液与溶剂混合，50～90℃反应12～36h；所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸、单氰胺的摩尔比为1:1～3:1～3；所述的酸选自盐酸或硝酸；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.01～4mol/L；所述的溶剂选自乙醇、甲醇或异丙醇。4.根据权利要求2所述的1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)包括：将1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱和溶剂混合，加热至70～110℃反应6～24h；所述1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍、N,N,N’-三甲基乙二胺、有机碱的摩尔比为1:1～3:1～5；所述有机碱选自二异丙基乙胺、三乙胺或吡啶；所述溶剂选自二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或正丁醇。5.根据权利要求2所述1-(4-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胍的制备方法，其特征在于，步骤(1)包括：将2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺、酸和单氰胺水溶液与溶剂混合，60～90℃反应12～30h；反应结束，加入冰水稀释反应液，过滤，向母液中加入20wt％～40wt％的氢氧化钠或氢氧化钾水溶液，调节反应液pH至12～14，搅拌10min～1h；过滤出固体烘干得到1-(2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯基)胍；所述的2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯与酸和单氰胺的摩尔比为1:1～2:1.5～2.5；所述2-甲氧基-4-氟-5-硝基苯胺与溶剂的用量比为0.1～2mol/L；所述单氰胺水溶液浓...
【专利技术属性】
技术研发人员：孙铭晨，茆勇军，张瑞，刘翔宇，王晗，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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