一种制备氯氮平关键中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备氯氮平关键中间体的方法。该方法以1,3‑二氢‑5‑氯‑1‑苯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，发生重排反应得到8‑氯‑5，10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮。本发明专利技术的积极进步效果在于：本发明专利技术提出了比较新颖的合成8‑氯‑5，10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮的方法，该方法步骤简单，酸性催化剂既是溶剂，也是催化剂，保证了原料1,3‑二氢‑5‑氯‑1‑苯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮可以反应完，提高产出；反应中使用的二氯甲烷和甲苯溶剂可回收使用，后处理易于操作，收率可达88％以上，此合成方法为规模化生产氯氮平关键中间体提供了一种新的思路和方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种抗精神病药氯氮平关键中间体8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，尤其涉及一种以1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮为起始原料，在酸性催化剂作用下，合成8-氯-5，10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，属于药物合成领域。
技术介绍
氯氮平，化学名为8-氯-5，10-二氢-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并[b,e][1,4]二氮，其是治疗阴性症状效果最好的抗精神病药，对难治性精神分裂症和精神分裂症患者暴力行为有效，能降低患者住院率，减少治疗费用。目前，合成氯氮平的方法(中国医药工业杂志，2013,44(10))是以2,5-二氯硝基苯与邻氨基苯甲酸在无水碳酸钾、硫酸铜和铜粉作用下进行乌尔曼缩合反应得2-(4-氯-2-硝基苯胺基)苯甲酸，然后经连二亚硫酸钠还原生成2-(2-氨基-4-氯苯胺基)苯甲酸，在二甲苯中以高纯磷酸催化环合得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮,8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮在四氯化钛作用下与N-甲基哌嗪缩合得到氯氮平。此合成路线反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重，且收率低。通过研究发现，8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是合成氯氮平的关键中间体，合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的成本和收率直接决定了合成氯氮平的成本和收率，因此，如何高收率、低成本的得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮是关键。
技术实现思路
为解决上述问题，即反应步骤繁琐，原辅料种类繁多，成本高，污染重，收率低等问题，本专利技术提供了一种操作简单的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。本方法提供一种安全、高效、高收率的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法。见反应式1。本专利技术合成的反应式如下：反应式18-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成本专利技术8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的合成方法，按照下述步骤进行：(1)氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至120-130℃维持10分钟；(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，升高温度反应；(3)反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品。所述的酸为90％硫酸(质量浓度)、多聚磷酸。所述的1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮与酸加入量的重量体积比1g/5-9mL。1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮可由2-氨基-4-氯二苯胺和二(三氯甲基)碳酸酯反应制得。所述的反应温度为150-180℃，反应时间为12-15小时；所述的方法中，其中步骤(3)中所述的冰水与酸加入量体积比为50-60mL/1mL。所述的试剂及原料市场上均有售。本专利技术的积极进步效果在于提出了比较新颖的合成8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮的方法，克服了现有技术的诸多不足，步骤简单，只需一步重排反应，收率高达88％以上；加入的酸既是反应溶剂，也是催化剂，后处理后可以回收它用；二氯甲烷和甲苯溶剂可回收重复使用，大大节约了成本和保护了环境，具有良好的工业化前景。具体实施方式以具体实施例对本专利技术进行详细描述。本专利技术的保护范围并不以具体实施方式为限，而是由权利要求加以限定。实例1(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸122mL，搅拌，加热至120℃，保持10分钟。(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至150℃，搅拌反应12小时，TLC跟踪反应。(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入6100mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品20.7g，收率84.8％。实例2(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸219.6mL，搅拌，加热至130℃，保持10分钟。(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至180℃，搅拌反应15小时，TLC跟踪反应。(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入13176mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21.7g，收率88.9％。实例3(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入多聚磷酸170.8mL，搅拌，加热至125℃，保持10分钟。(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至165℃，搅拌反应14小时，TLC跟踪反应。(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入9394mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品21g，收率86.1％。实例4(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸122mL，搅拌，加热至120℃，保持10分钟。(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮24.4g(100mmol)，升温至150℃，搅拌反应12小时，TLC跟踪反应。(3)反应毕，稍冷，边搅拌边倒入6100mL冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收二氯甲烷，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品20.6g，收率84.4％。实例5(1)氩气保护，往500mL四口烧瓶中加入质量浓度为90％硫酸219.6mL，搅拌，加热至130℃，保持10分钟。(2)分批加入1,3-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于具体制备包含以下步骤：(1)氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至120‑130℃维持；(2)分批加入1,3‑二氢‑5‑氯‑1‑苯基‑2H‑苯并咪唑‑2‑酮，升高温度反应；(3)反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到8‑氯‑5,10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮粗品，用甲苯重结晶，得到8‑氯‑5,10‑二氢‑11H‑二苯并[b,e][1,4]‑二氮‑11‑酮成品。

【技术特征摘要】
1.一种制备氯氮平关键中间体的方法，其特征在于具体制备包含以下步骤：(1)氩气保护，往四口烧瓶中加入适量酸，搅拌，加热至120-130℃维持；(2)分批加入1,3-二氢-5-氯-1-苯基-2H-苯并咪唑-2-酮，升高温度反应；(3)反应完，稍冷，边搅拌边倒入适量冰水中，用二氯甲烷萃取，合并有机层依次用水和饱和食盐水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压旋蒸回收溶剂，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮粗品，用甲苯重结晶，得到8-氯-5,10-二氢-11H-二苯并[b,e][1,4]-二氮-11-酮成品。2.根据权利要求1所述的制备氯氮平关键中间...

【专利技术属性】
技术研发人员：殷乐，唐龙，李正义，孙小强，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：江苏;32