一种金属富勒烯复合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及一种金属富勒烯复合物及其制备方法与应用，其是由金属富勒烯或其衍生物通过共价键或非共价键与药物载体复合而得到的微纳颗粒。该金属富勒烯复合物的制备方法如下：通过非共价作用将金属富勒烯与药物载体结合和通过共价作用结合将金属富勒烯衍生物与药物载体结合即可。利用其作为靶向肿瘤诊断和/或治疗药物，该金属富勒烯复合物安全无毒，在水溶液中的聚集尺寸为1-500nm，利用EPR效应，经血液循环可以有效的富集于肿瘤部位，同时对正常生物组织无毒副作用，具有极高的生物安全性，实现对恶性肿瘤的靶向性诊断和/或治疗，降低了抗肿瘤药物的使用剂量，具有高度的肿瘤靶向性，在肿瘤诊疗一体化的应用中具有广阔的前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体涉及一种金属富勒烯复合物及其制备方法与应用。
技术介绍
近年来癌症的发病率和死亡率均呈上升趋势，全世界每年至少有700万人死于癌症，其中，中国约130万。未来10年，中国的癌症发病率与死亡率仍将继续攀升，严重地威胁着人类的健康。化疗经历了半个多世纪的不断发展和完善,已成为恶性肿瘤综合治疗的重要手段之一。但是抗肿瘤药物研发面临严重的挑战，其原因在于化疗药物用量大，大多缺乏专一性，对癌组织及正常组织均产生严重的毒副作用，为了提高抗癌药物的疗效，克服以上不足，药物靶向治疗在提高疗效，降低毒副作用方面具有广阔前景。上个世纪，PaulEhrlich最早提出靶向治疗的概念，即在特定的导向机制作用下,将药物输送到特定靶器官从而充分发挥治疗作用。靶向治疗可以减少用药剂量，降低对机体的毒副作用，持续产生药效，长时间保持靶目标的有效药物浓度。最终实现靶向性地诊断与治疗恶性肿瘤。更为重要的是，该种药物降低了使用剂量，具有高度的肿瘤靶向性，可以有效地降低对正常组织的毒副作用。
技术实现思路
本专利技术的目的之一是提供一种金属富勒烯复合物及其制备方法。本专利技术所提供的金属富勒烯复合物是金属富勒烯或其衍生物通过共价键或非共价键与药物载体复合而得到的微纳颗粒。所述金属富勒烯是将金属原子嵌入富勒烯碳笼而形成的一类新型内嵌富勒烯(又称为内嵌金属富勒烯)，同一碳笼内可以嵌入各种形态的金属原子，如单金属原子、同核或异核双金属团簇等。所述金属富勒烯的种类主要有：M@C2n、M2@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n和MA@C2n；其中，M、A均代表金属元素，所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素(La-Lu)中的任意一种，30≤n≤60；0≤x≤3。本专利技术所用的金属富勒烯既包括顺磁性的金属富勒烯，也包括非顺磁性的金属富勒烯。所述金属富勒烯衍生物为羟基、羧基和/或氨基等基团衍生化的金属富勒烯。所述药物载体为水溶性药物载体和/或两亲性药物载体。所述水溶性药物载体和/或两亲性药物载体具体可选自如下至少一种：蛋白质、脂质体和糖类化合物等。所述蛋白质具体可为血清蛋白和/或糖蛋白。所述脂质体具体可为磷脂类化合物和/或胆固醇类化合物等，其中，所述磷脂类化合物具体可为卵磷脂和/或合成磷脂；所述胆固醇类化合物具体可为胆固醇。所述糖类化合物具体可为壳聚糖、环糊精和多糖中的至少一种，其中，所述多糖具体可为淀粉、纤维素或透明质酸。所述金属富勒烯衍生物可按本领域公知的制备方法对金属富勒烯进行衍生而得到，如：固液反应法等，具体衍生基团个数由反应物比例和反应时间决定，使得最终的金属富勒烯衍生物具有晶体相变性质。所述金属富勒烯复合物为水溶性金属富勒烯复合物。所述金属富勒烯复合物微纳颗粒的尺寸为1-500nm。所述金属富勒烯复合物具体可为钆金属富勒烯(f-Gd@C82)-人血清白蛋白(HSA)复合物(f-Gd@C82-HSA)。所述金属富勒烯复合物均具有如下特点：1)本身安全无毒，具有抗肿瘤作用；2)能正常代谢出哺乳动物体外；3)尺寸在1-500nm，具有显著的EPR效应；3)具有肿瘤靶向性和生物相容性；4)具有一定的刚性(不易变形)；5)金属富勒烯或其衍生物通过共价键或非共价键与药物载体复合而得到的微纳颗粒；6)通过复合药物载体，增加了金属富勒烯复合物的肿瘤靶向性，延长其在血管中滞留时间。本专利技术所提供的药物套装由上述金属富勒烯复合物和提供其相匹配的辐射能量源的装置组成。本专利技术所提供的金属富勒烯复合物的制备方法，包括如下步骤：将所述金属富勒烯与药物载体通过非共价作用结合，得到所述金属富勒烯复合物，其中，所述非共价作用为物理包覆和/或静电吸附；或者，将所述金属富勒烯衍生物与药物载体通过共价作用结合，得到所述金属富勒烯复合物，其中，所述共价作用为氨基与蛋白质药物载体中的羧基通过共价作用而形成酰胺键、羟基与糖类药物载体中的羧基通过共价作用而形成酯键、羧基与蛋白药物载体中的氨基通过共价作用而形成酰胺键。以钆金属富勒烯(f-Gd@C82)氨基衍生物为例，具体制备方法如下：将5-20mg人血清白蛋白HSA溶解于PBS缓冲溶液中，加入过量的EDC/NHS活化30min-1h后，加入10-20mg钆金属富勒烯(f-Gd@C82)氨基衍生物，反应4-8h后，透析除去小分子，使用凝胶色谱柱分离未反应完全的物质，浓缩至1-20mM，即得到金属富勒烯复合物。上述制备方法中，所述非共价作用(如：物理包覆、静电吸附)和共价作用(如：酰胺键、酯键、酰胺键)均为本领域技术人员公知的。本专利技术的目的之二是提供一种用于诊断和/或治疗肿瘤的药物套装。本专利技术所提供的药物套装由上述金属富勒烯复合物和提供其相匹配的辐射能量源的装置组成。所述药物套装具体可为具有荧光性质的非顺磁性的金属富勒烯复合物+脉冲激光，或顺磁性的金属富勒烯复合物+射频。当金属富勒烯中的内嵌金属为原子序数大的金属(如La系金属)，药物套装还可为金属富勒烯复合物+X射线。当所述药物套装为具有荧光性质的非顺磁性的金属富勒烯复合物+脉冲激光时，可结合荧光进行诊断。当所述药物套装为顺磁性的金属富勒烯复合物+射频时，可结合磁共振成像进行诊断。当金属富勒烯中的内嵌金属为原子序数大的金属(如La系金属)，药物套装还可结合CT进行诊断。所述辐射能量源的装置中的辐射能量源具体可选自如下至少一种：射频、微波、红外光、可见光、激光、X射线和交变磁场等。关于上述能量源，本领域技术人员可以根据现有技术的教导，依据形成所述复合物中主材料对不同辐射能量的吸收性质，做出合理的选择。具体可如下：因内嵌Gd，Er，Ce，La和/或Dy等顺磁性金属的金属富勒烯复合物具有磁共振成像造影性质，故可借助磁共振成像进行肿瘤的诊断；因内嵌Lu等非顺磁性金属的金属富勒烯复合物具有CT造影能力，故可借助CT进行肿瘤的诊断；因内嵌Ho和/或Sc等金属的金属富勒烯复合物或由金属富勒烯氨基衍生物和水溶性药物载体复合而得到金属富勒烯复合物等具有荧光性质，可以借助荧光成像进行肿瘤的诊断。所述药物套装中的金属富勒烯复合物可以吸收外界辐射能量，并在金属富勒烯内部快速蓄积能量，当温度超过此材料的相变温度点(40-90℃)时，材料体积迅速地发生膨胀，所使用的能量源主要包括射频(又称为无线电波)、微波、红外光、可见光、激光、X射线和交变磁场等及其任意组合。能量形式尽可能为超短时间脉冲辐射，例如激光脉冲、电磁脉冲(包括射频脉冲)等，以利于金属富勒烯复合物吸收辐射能量而使温度迅速上升，发生相变释放能量。脉冲能量源同时可降低外界辐射对生物体的损伤。利用所述药物套装可以最终实现肿瘤的诊断和治疗一体化，通过静脉注射所述药物套装中的金属富勒烯复合物到生物体中，其可直接在血液中发挥作用，无需渗透，所用的药剂量小，疗效高；同时利用所述药物套装中的辐射能量源的装置，采用穿透性很强的射频，可治疗生物体表附近的肿瘤，亦可治疗生物体深部器官或组织的肿瘤，可用于诊断和/或治疗各类肿瘤，具有广谱性。本专利技术的目的之三是提供上述金属富勒烯复合物在制备肿瘤诊断和/或治疗制剂中的应用。上述药物套装和上述应用中，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种金属富勒烯复合物，是金属富勒烯或其衍生物通过共价键或非共价键与药物载体复合而得到的微纳颗粒。

【技术特征摘要】
1.一种金属富勒烯复合物，是金属富勒烯或其衍生物通过共价键或非共价键与药物载体复合而得到的微纳颗粒。2.根据权利要求1所述的金属富勒烯复合物，其特征在于：所述金属富勒烯选自如下至少一种：M@C2n、M2@C2n、M3N@C2n、M2C2@C2n、M2S@C2n、M2O@C2n、MxA3-xN@C2n和MA@C2n；其中，M、A均代表金属元素，所述M、A均选自Sc、Y和镧系金属元素中的任意一种，30≤n≤60；0≤x≤3。3.根据权利要求1或2所述的金属富勒烯复合物，其特征在于：所述金属富勒烯衍生物是通过如下至少一种基团对所述金属富勒烯修饰后而得到：羟基、羧基和氨基；所述药物载体为水溶性药物载体和/或两亲性药物载体；所述水溶性药物载体和/或两亲性药物载体选自如下至少一种：蛋白质、脂质体和糖类化合物；所述金属富勒烯复合物微纳颗粒的尺寸为1-500nm；所述蛋白质为血清蛋白和/或糖蛋白；所述脂质体为磷脂类化合物和/或胆固醇类化合物，其中，所述磷脂类化合物为卵磷脂和/或合成磷脂；所述胆固醇类化合物为胆固醇；所述糖类化合物为壳聚糖、环糊精和多糖中的至少一种，其中，所述多糖为淀粉、纤维素或透明质酸。4.权利要求1-3中任一项所述的金属富勒烯复合物的制备方法，包括如下步骤：将所述金属富勒烯与药物载体通过非共价作用结合，得到所述金属富勒烯复合物，其中，所述非共价作用为物理包覆和/或静电吸附；或者，将所述金属富勒烯衍生物与药物载体通过共价作用结合，得到所述金属富勒烯复合物，其中，所述共价作用为氨基与蛋白质药物载体中的羧基通过共价作用而形成酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：王春儒，甄明明，舒春英，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11