制备用于治疗性核药物的超纯铋-213的方法技术

开发了一种多柱选择性反向发生器，其中通过含有分离媒介的第一分离柱选择性地从锕－２２５母核（及其放射产生性子核素）的ＨＣｌ溶液中提取铋－２１３，所述分离媒介含有中性氧化有机磷提取剂。在用稀ＨＣｌ冲洗后，用缓冲的ＮａＣｌ溶液洗脱铋－２１３。使洗脱过的溶液通过一根阳离子－交换树脂保护柱，该保护柱保留锕－２２５和镭－２２５污染物，而铋－２１３洗脱。该发生器方法使放射损害对载体材料的不可预知的影响最小化并可靠地生产高化学及放射性核素纯度的铋－２１３。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
制备用于治疗性核药物的超纯铋-213                      
本专利技术涉及在制备用于医学治疗的高纯度放射性核素中子放射性核素与其母放射性核素的分离，并且更详细地说涉及由含有放射性母离子如锕-225(III)和镭-225(II)的溶液制备高纯度的铋-213(III)的水性溶液。                      技术背景放射性材料在诊断医学中的用途已经被人们所接受，因为这些方法是安全的、最小侵袭性、成本低，并且它们给临床医师提供其它方法没有的独特的结构和/或功能资料。仅仅在美国每年进行超过1千3百万的诊断程序就反映了核医学的效用，这说明四分之一的医院患者接受核医疗程序。[见Adelstein等编辑的Isotopes for Medicine and theLife Sciences；National Academy Press：Washington，DC，1995；Wagner等，“Expert Panel：Forecast Future Demand for Medical Isotopes”，Department of Energy，Office of Nuclear Energy，Science，and Technology；1999；和Bond等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3130-3134]在疾病治疗中辐射应用经过长期的实践，主要外部光束辐射治疗现在已被定位性更好的给予机制代替。例如，在前列腺癌的近距放射疗法治疗中应用含有钯-103或碘-125的密封源植入片；将钐-153或铼-188联合到基于二膦酸酯的生物定位剂中，在减轻骨癌疼痛中聚集于转移部位；放射免疫治疗(RIT)依赖于放射性核素与肽、蛋白质或抗体缀合，放射性核素聚集在疾病部位，从而放射性衰变产生细胞毒性作用。放射性免疫治疗为传递细胞毒性剂量的射线给疾病细胞而保护-->健康组织的最具选择性的方法，[见Geerlings等，美国专利第5246691号，1993；Whitlock等，Ind.Eng.Chem.Res.2000，39：3135-3139；Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Imam，Int.J.RadiationOncology Biol.Phys.2001，51：271-278；和McDevitt等，Science 2001，294：1537-1540]并且希望从人类基因组计划获得疾病发生及作用的许多资料将推进RIT成为用于治疗微小转移癌(如淋巴瘤和白血病)和小-到中等大小肿瘤的主要疗法。对于RIT，候选的放射性核素典型地具有在30分钟到几天的范围内的放射活性半衰期、允许结合生物定位剂的配位化学以及高线性的能量转移(LET)。根据装载微粒的每单位路径长度的物质沉积能量定义所述LET，[见，Choppin等，Nuclear Chemistry：Theory and Applications；Pergamon Press：Oxford，1980]并且α-微粒的LET实质上大于β1--微粒的LET。例如，具有在5-9MeV范围内的平均能量的α-微粒通常在组织中大约50-90um内耗尽其能量，相当于几个细胞的直径。具有大约0.5-2.5MeV能量的较低LETβ-微粒在组织中可传播高达10000um，而为了提供99.9％的细胞-杀伤概率在细胞表面所述低LET需要多达100000的β1--发射。可是，对于在细胞表面的单一的α-微粒，当独立的α-微粒穿过细胞核时明显更高的LET给出20-40％的诱导细胞毒性概率。[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036.]因为它们在医疗方法中的用途，各种管理机构[如美国食品和药品管理局(FDA)]对放射性医药品要求严格的纯度。放射性核素治疗应用的用途的管理规则甚至更加严厉，此类严厉的规则不是意料之外的，由于长寿的高LET放射性核素杂质造成的更大的潜在的伤害。可确保生产具有以下三个特征的治疗性使用的放射性核素的制造商正以十分有利的条件进入FDA核准程序，并随后，在医学技术市场使用他们的产品：(1)高放射性核素纯度；(2)高化学纯度；和(3)可预测的放射性核素发生器行为。需要确保高放射性核素的纯度的直接原因是危害与长寿或高能-->量的放射活性的杂质进入人体有关，尤其是如果不知道所述放射活性杂质的生物定位和身体清除率特征时。放射性核素的杂质对患者的健康造成最大的威胁，并且此类污染物是临床质量控制措施的主要焦点，控制措施的目的在于防止给予患者有害的或潜在致命的辐射剂量。化学纯度对安全和有效的医学方法是重要的，因为所述放射性核素在使用前一般必须结合到一种生物定位剂。所述结合反应一般依赖于配位化学原则，其中例证性的阳离子放射性核素螯合到一个配基上，配基共价结合到一种生物定位剂中。在一种化学上不纯的样品中，离子杂质的存在可抑制该结合反应，导致大量放射性核素不能结合到生物定位剂。如果给予不与生物定位剂结合的治疗性放射性核素不仅引起健康问题，而且无效使用放射性核素和昂贵的生物定位剂。鉴于在诊断核医学中锝-99m(99mTC)的卓越地位和常规的99mTC发生器的简单和有效的操作(图1)，该放射性核素发生器的逻辑和设计一直是核医学工业化标准。该常规的放射性核素发生器广泛用于诊断核医学中，其中衰变过程包括低能量放射性核素而随后载体基质的辐射降解是重要的。相反，放射治疗的核素具有对载体物质引起重大损害的高LET，该载体物质用于纯化过程并因此为产品的纯度负责。使用放射性治疗核素经常观察到辐射损害的副作用[见，Hassfjell等，Chem.Rev.2001，101：2019-2036；Gansow等，在Radionuclide Generators：New Systems forNuclear Medicine Applications，Knapp，Jr.等编著，American ChemicalSociety：Washington，DC，1984，215-227页；Knapp，F.F.，Jr.；Butler，T.A.，Eds.Radionuclide Generators：New Systems for Nuclear MedicineApplications；American Chemical Sociery：Washington，DC，1984；Dietz等，Appl.Radiat.Isot.1992，43：1093-1101；Mirzadeh等，J.Radioanal.Nucl.Chem.1996，203：471-488；Lambrecht等，Radiochim.Acta 1997，77：103-123；和Wu等，Radiochim.Acta 1997，79：141-144]并可降低该发-->生器的效用和分离功效至危及患者安全的程度。对于癌症的治疗使α-和β1--放射核素成为有效的细胞毒性剂的相同的LET也将许多独特的挑战引入到用于医学应用的这些放射性核素的生产和纯化中。在这些挑战中，首先是，由于高LET放射性核素，当使用图1的常规发生器方法时，发生载体物质的辐射降解。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产三价铋－２１３子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭－２２５和三价锕－２２５母放射性核素以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：　　　　（ａ）使一种含有所需的三价铋－２１３子放射性核素离子的母－子放射性核素离子酸性水性溶液与一种分离媒介接触，该分离媒介对所需的铋－２１３子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：（ｉ）Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］的酰氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基基团和苯基基团的碳原子，（ｉｉ）聚合物骨架，（ｉｉｉ）其中Ｒ↑［１］为氢基的Ｏ－Ｒ↑［１］基团、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］烷基基团、苯基基团或苄基基团，（ｉｖ）－ＮＲ↑［１］Ｒ↑［２］基团，和（ｖ）选自以下的二价基团：亚氨基基团、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中各个Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］基团相同或不同并且同Ｒ↑［１］定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋－２１３离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋－２１３的分离媒介和所需子核耗尽的母－子核溶液；　　　　（ｂ）从所述分离媒介取出所需子核耗尽的母－子核溶液；并且　　　　（ｃ）用水性溶液从负载所需子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成所需的三价铋－２１３子放射性核素离子的水性溶液，所洗脱出的水性溶液基本上没有二价镭－２２５和三价锕－２２５母核以及其它子放射性核素离子杂质。...

【技术特征摘要】
US 2001-6-22 60/300,141;US 2002-4-12 60/372,327;US1.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：(a)使一种含有所需的三价铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液与一种分离媒介接触，该分离媒介对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中各个R1和R2基团相同或不同并且同R1定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；(b)从所述分离媒介取出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且(c)用水性溶液从负载所需子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素离子的水性溶液，所洗脱出的水性溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质。2.根据权利要求1的方法，其中在所述接触条件下所述分离媒介的所需子核铋-213与母放射性核素杂质的净化系数为约101或101以上。3.根据权利要求1的方法，其中所述分离媒介为微粒。4.根据权利要求3的方法，其中所述分离媒介包括水不溶性含磷提取剂，该提取剂含有磷酰键而且涂覆在微粒上。5.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核和其它子放射性核素离子杂质，该生产方法包括以下步骤：(a)使一种含有所需的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液与一种分离媒介接触，所述分离媒介在所述接触条件下提供101或101以上的所需铋-213子核离子与所述母核和其它子放射性核素离子杂质的净化系数，所述分离媒介包括涂覆在微粒上的水不溶性含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键，其中其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iii)-NR1R2基团，和(iv)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并且同R1的定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被所述第一种分离媒介结合形成负载所需铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母-子核溶液；(b)从分离媒介取出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且(c)用水性溶液从负载所需的子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成所需的三价铋-213子放射性核素离子的水性溶液，该水性溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质。6.根据权利要求5的方法，其中在所述接触条件下所述分离媒介的所需子放射性核素铋-213与二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质之间的净化系数为约102或102以上。7.根据权利要求5的方法，其中所述含有需要的铋-213子放射性核素离子的母-子放射性核素离子酸性水性溶液含有大约0.2至0.4M浓度的盐酸。8.根据权利要求5的方法，其中所述水不溶性含磷提取剂为氧化膦、次膦酸酯、膦酸酯或磷酸酯。9.根据权利要求5的方法，其中步骤(c)中的所述水性洗脱溶液为pH值约3到7的盐缓冲溶液。10.根据权利要求5的方法，该方法进一步包括回收所需子放射性核素三价铋-213的所述溶液的步骤，该溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母放射性核素离子杂质。11.一种生产三价铋-213子放射性核素离子溶液的方法，所述溶液基本上没有二价镭-225和三价锕-225母核以及其它子放射性核素离子杂质，该方法包括以下步骤：(a)使一种含有所需的子放射性核素离子三价铋-213的酸性母-子放射性核素离子溶液与第一种分离媒介接触，所述分离媒介对所需的铋-213子放射性核素具有高亲和力而对所述母核和其它子放射性核素具有低亲和力，所述第一种分离媒介包括含磷提取剂，所述提取剂具有磷酰键而其余磷键连接一个或多个：(i)C1-C10烷基基团、苄基基团、其酰氨基氮原子具有式-NR1R2的酰氨基C1-C6烷基基团和苯基基团的碳原子，(ii)聚合物骨架，(iii)其中R1为氢基的O-R1基团、C1-C10烷基基团、苯基基团或苄基基团，(iv)-NR1R2基团，和(v)选自以下的二价基团：亚氨基基团、C1-C10环状或非环状亚烃基基团、亚苯基基团和亚二甲苯基基团，其中每个R1和R2基团相同或不同并且同R1定义；并且维持所述接触足够时间，使所述铋-213离子被第一种分离媒介结合以形成负载所需的铋-213的分离媒介和所需子核耗尽的母子核溶液；(b)从所述分离媒介移出所需子核耗尽的母-子核溶液；并且(c)用水性溶液从负载所需的子核的分离媒介中洗脱所需的子放射性核素以形成铋-213离子的水性溶液；(d)使所述铋-213离子水性溶液与第二种分离媒介接触，所述第二种分离媒介为一种对所述母放射性核素离子具有高亲和力而对所述需要的子放射性核素离子铋-213具有低亲和力的聚合阳离子-交换树脂；并且维持所述接触足够时间，使所述母放射性核素被第二种分离媒介结合以形成所需子放射性核素三价铋-213的溶液，该溶液基本上没有二价镭...

【专利技术属性】
技术研发人员：AH邦德，EP霍尔维茨，
申请(专利权)人：PG研究基金会公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]