壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料及其制备方法技术

本发明专利技术涉及壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料及其制备方法，包括由利用层‑层共价键接枝法交替形成于钛基医用生物材料表面的生物活性大分子层和壳聚糖季铵盐层形成的壳聚糖季铵盐基复合膜，所述层‑层共价键接枝法包括交替循环进行的共价键固定至少一种生物大分子和共价键固定壳聚糖季铵盐。本发明专利技术工艺简单、效率高、可重复性好。本发明专利技术制备的壳聚糖季铵盐及复合膜改性钛基医用生物材料具有良好的结构稳定性，在酶的作用下能够缓慢释放壳聚糖季铵盐。本发明专利技术制备的壳聚糖季铵盐基复合膜改性钛基医用生物材料不仅具有抗菌性能，还能更好地促进干细胞的粘附、增殖和成骨分化。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料及其制备方法，具体说，是涉及一种采用层-层共价键固定法制备的，具有抗感染和促进骨整合的壳聚糖季铵盐基复合膜改性钛基医用生物材料。属于医用生物涂层

技术介绍
理想的硬组织植入材料应当同时具有良好的骨整合能力和抗感染性能。植入物感染是骨外科手术后最严重的并发症之一。术后感染不仅延长伤口的愈合时间，还损害植入物的骨整合及使用效果。赵(Zhao，Journal of biomedical materials research Part B,Applied biomaterials 2009,91(1):470-480)提出抗菌涂层是提高内植物感染的重要手段。Badea (Badea M,Influence of Ag content on the antibacterial properties of SiC doped hydroxyapatite coatings.Ceramics International.2016,42(1):1801-1811.)将银掺杂在羟基磷灰石涂层中。Pishbin(Pishbin F.Electrophoretic Deposition of Gentamicin-Loaded Bioactive Glass/Chitosan Composite Coatings for Orthopaedic Implants.ACS Applied Materials&Interfaces.2014,6(11):8796-8806.)将庆大霉素负载在生物活性玻璃/壳聚糖复合涂层中。然而，银和庆大霉素均会影响干细胞的成骨分化，进而影响植入体的骨整合；庆大霉素等抗生素的长期使用还会引起耐药致病菌的产生，使得硬组织感染的治疗更加复杂，其结果可能是灾难性的。Peng(Peng Z.Quaternised chitosan coating on titanium provides a self-protective surface that prevents bacterial colonisation and implant-associated infections.RSC Advances.2015,5:54304-54311.)将壳聚糖季铵盐用于钛植入体表面改性，获得良好的抗感染表面，而该植入体的骨整合能力有待提高。层-层共价键固定法结合了层-层技术与共价键固定法，能够在材料表面制备结构稳定的复合膜涂层。敖海勇等(敖海勇等。一种构建I型胶原-透明质酸类细胞外基质的方法。专利号：201210431868.8)用该方法制备了I型胶原/透明质酸复合膜改性钛涂层，钛基植入体的骨整合能力得到显著提高。然而，该植入体的抗感染性能尚需改善。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术的目的是提供一种技能抗感染和又能促进骨整合的壳聚糖季铵盐基复合膜改性钛基医用生物材料及其制备方法。为了解决上述问题，本专利技术提供了一种壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，包括由利用层-层共价键接枝法交替形成于钛基医用生物材料表面的生物活性大分子层和壳聚糖季铵盐层形成的壳聚糖季铵盐基复合膜，所述层-层共价键接枝法包括交替循环进行的共价键固定至少一种生物活性大分子和共价键固定壳聚糖季铵盐。本专利技术发利用生物活性大分子与壳聚糖季铵盐的共价键聚合反应和层层叠加的方式构建医用钛基壳聚糖季铵盐基复合涂层。其中，壳聚糖季铵盐为壳聚糖与2,3-环氧丙基三甲基氯化铵等季铵盐反应合成的壳聚糖衍生物，具有良好的水溶性、广谱抗菌性能和生物相容性。与壳聚糖相比，壳聚糖季铵盐的抗菌活性更高。中等取代度的壳聚糖季铵盐不仅有着理想的抗菌活性，同时对干细胞无明显的毒副作用。壳聚糖季铵盐保留了壳聚糖分子结构中大量的氨基，能够与生物活性大分子中的羧基发生缩合反应，形成共价键结合；而生物活性大分子上的羧基和氨基亦可以与经处理后的钛基材料表面的活性基团共价键结合，因此，分子层之间以及复合膜与基体之间均能够形成稳定的结合，使得复合膜具有长期效用。该复合膜又能在体内酶的作用下缓慢降解，能够缓慢释放抗菌剂壳聚糖季铵盐，对未粘附在材料表面的细菌亦有杀灭作用。较佳地，所述生物活性大分子涂层为胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、肝素和硫酸软骨素中的至少一种。较佳地，所述壳聚糖季铵盐为壳聚糖和季铵盐反应合成的壳聚糖衍生物，所述季铵盐包括2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、氯丙胺三甲基氯化铵、羟丙基三甲基氯化铵。较佳地，所述壳聚糖季铵盐基复合膜的厚度为100～400nm。本专利技术中，所述钛基医用生物材料可为钛、钛其合金以及多孔钛基医用生物材料中的一种。本专利技术还提供了一种壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料的制备方法，包括：(1)采用强碱溶液或强酸溶液对钛基医用生物材料表面进行活化处理；(2)利用官能团化反应在步骤(1)所得活化处理后的钛基医用生物材料的表面引入反应性基团，所述反应性基团为氨基、羧基中的一种；(3)利用层-层共价键接枝法在步骤(2)所得表面含有反应性基团的钛基医用生物材料的表面构建壳聚糖季铵盐基复合膜。较佳地，所述活化处理为钛基医用生物材料超声清理后在5～10M的强碱溶液中，60～80℃下反应6～12小时；或者钛基医用生物材料超声清理后在的浓硫酸/双氧水混合处理液中，反应5～15分钟。较佳地，利用官能团化反应为硅烷化引入氨基、多巴胺交联法引入氨基、或者丙烯酸接枝法引入羧基。较佳地，所述层-层共价键接枝法包括：交替地将钛基医用生物材料浸泡在1～3mg/ml的生物活性大分子/乙酸溶液中以及5～10mg/ml的壳聚糖季铵盐/乙酸溶液中，每次浸泡15～45分钟；如此循环3～10次，将钛基医用生物材料去离子超声清洗并真空干燥后在钛基医用生物材料表面上得到所述壳聚糖季铵盐基复合膜。又，较佳地，所述生物活性大分子/乙酸溶液中含有浓度为2～3.5mg/ml的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和浓度为0.25～0.875mg/ml的N-羟基琥珀酰亚胺。又，较佳地，所述壳聚糖季铵盐/乙酸溶液中含有浓度为2～3.5mg/ml的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺和浓度为0.25～0.875mg/ml的N-羟基琥珀酰亚胺。本专利技术工艺简单、效率高、可重复性好。本专利技术制备的壳聚糖季铵盐及复合膜改性钛基医用生物材料具有良好的结构稳定性，在酶的作用下能够缓慢释放壳聚糖季铵盐。本专利技术制备的壳聚糖季铵盐基复合膜改性钛基医用生物材料不仅具有抗菌性能，还能更好地促进干细胞的粘附、增殖和成骨分化。附图说明图1示出多孔钛涂层(TC)、经碱处理的多孔钛涂层(TC-A)、经硅烷化处理的多孔钛涂层(TC-AA)、以及I型胶原/透明质酸/壳聚糖季铵盐复合膜改性钛涂层(TC-AA(C/H/H)6)的光电子能谱图；图2示出复合膜改性钛的原子力显微镜拓扑结构照片；图3示出I型胶原/透明质酸/壳聚糖季铵盐复合膜改性钛涂层的胶原酶随时间降解曲线图A及壳聚糖季铵盐随时间的释放曲线图B；图4为I型胶原/透明质酸/壳聚糖季铵盐复合膜改性的钛基植入体的机械稳定性的拔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，其特征在于，包括由利用层‑层共价键接枝法交替形成于钛基医用生物材料表面的生物活性大分子层和壳聚糖季铵盐层形成的壳聚糖季铵盐基复合膜，所述层‑层共价键接枝法包括交替循环进行的共价键固定至少一种生物大分子和共价键固定壳聚糖季铵盐。

【技术特征摘要】
1.一种壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，其特征在于，包括由利用层-层共价键接枝法交替形成于钛基医用生物材料表面的生物活性大分子层和壳聚糖季铵盐层形成的壳聚糖季铵盐基复合膜，所述层-层共价键接枝法包括交替循环进行的共价键固定至少一种生物大分子和共价键固定壳聚糖季铵盐。2.根据权利要求1所述的壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，其特征在于，所述生物活性大分子为胶原蛋白、纤粘连蛋白、层粘连蛋白、透明质酸、肝素和硫酸软骨素中的至少一种。3.根据权利要求1或2所述的壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，其特征在于，所述壳聚糖季铵盐为壳聚糖和季铵盐反应合成的壳聚糖衍生物，所述季铵盐为2,3-环氧丙基三甲基氯化铵、十二烷基二甲基苄基氯化铵、氯丙胺三甲基氯化铵、羟丙基三甲基氯化铵中的至少一种。4.根据权利要求1-3中任一项所述的壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料，其特征在于，所述壳聚糖季铵盐基复合膜的厚度为100～400 nm。5.一种如权利要求1-4中任一项所述壳聚糖季铵盐基复合膜改性的钛基医用生物材料的制备方法，其特征在于，包括：（1）采用强碱溶液或强酸溶液对钛基医用生物材料表面进行活化处理；（2）利用官能团化反应在步骤（1）所得活化处理后的钛基医用生物材料的表面引入反应性基团，所述反应性基团为氨基、羧基中的一种；（3）利用层-层共价键接枝法在步骤（2）所得表面含有反...

【专利技术属性】
技术研发人员：敖海勇，汤亭亭，郑学斌，
申请(专利权)人：上海交通大学医学院附属第九人民医院，中国科学院上海硅酸盐研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31