含手性异构化合物的9AA氨基酸的药物组合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供预防或治疗由于哺乳动物和人的非终末期慢性肾衰竭等的包含手性异构化合物的九种氨基酸的药物组合物，该组合物更可适应于代谢性酸中毒、高氯血症等的患者，使所在临床使用上更有新的适应人群或更好的针对性或更好的临床安全性等。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体地说是提供预防或治疗非终末期慢性肾衰竭等的包含手性异构化合物的9AA氨基酸药物组合物或复方氨基酸9AA的药物组合物及其制备和用途。
技术介绍
赖氨酸属碱性氨基酸，有DL赖氨酸、D-赖氨酸、L-赖氨酸三种基本形式，L-赖氨酸是人体必须8种氨基酸之一，L-赖氨酸为合成肉碱提供结构组分，而肉碱会促使细胞中脂肪酸的合成。特别是在儿童发育期、病后恢复期、妊娠授乳期，对L-赖氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量较低，容易造成人体缺乏，被称为“第一缺乏氨基酸”。L-赖氨酸缺乏会引起发育不良、食欲不振、体重减轻、负氮平衡、低蛋白血症、牙齿发育不良、贫血、酶活性下降及其它生理机能障碍。L-赖氨酸有提高智力、促进生长、增强体质；增进食欲、改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体、激素和酶，提高免疫力、增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；帮助神经组织修复，促进神经细胞再生，提高中枢神经组织功能的作用。赖氨酸能提高血脑屏障通透性，有助于药物进入脑细胞内，临床用作治疗颅脑外伤、慢性脑组织缺血、缺氧性疾病的脑保护剂，或对其他脑病的辅助治疗，也可用于L-赖氨酸缺乏引起的小儿食欲不振、营养不良及脑发育不全(刘晓岚，等，L-赖氨酸的医药应用新进展，中华现代内科学杂志，2006(3)8：923-924)。组氨酸有消旋DL-组氨酸，L-组氨酸，D-组氨酸，DL-盐酸组氨酸，L-盐酸组氨酸，L-盐酸组氨酸1水合物等，仅L-型生理功效最大。L-组氨酸维持婴幼儿生长发育必不可少的氨基酸，可用于消化溃疡的辅助治疗，也可治贫血及心绞痛、主动脉炎、心功能不全等心血管系统疾患。亮氨酸有消旋DL-亮氨酸，L-亮氨酸，D-亮氨酸，仅L-型生理功效最大，L-亮氨酸属于必需氨基酸，可促进骨骼，皮肤，以及受损肌肉组织的愈合；L-亮氨酸有助于调节血糖水平，L-亮氨酸缺乏的人会出现类似低血糖的症状，如头痛，头晕，疲劳，抑郁，精神错乱，和易怒等。异亮氨酸属于必需氨基酸，为婴儿正常发育及成人的氮平衡所必须，存在四种异构体，仅L-型生理功效最大。适用于糖代谢失调、伴有胆汁分泌减少的肝病、贫血、中毒、肌萎缩症、脊髓灰质炎后遗症、神经炎及精神病。缬氨酸是支链氨基酸，有消旋DL-缬氨酸，L-缬氨酸，D-缬氨酸；仅L-型生理功效最大，属于必需氨基酸，为婴儿正常生长及成人维持正常氮平衡所必需，有助于促进训练后的肌肉恢复。L-缬氨酸不足时，大鼠中枢神经系统功能会发生紊乱，共济失调而出现四肢震颤。通过解剖切片脑组织，发现有红核细胞变性现象，晚期肝硬化病人因肝功能损害，易形成高胰岛素血症，致使血中支链氨基酸减少，支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值由正常人的3.0～3.5降至1.0～1.5。此外，也可作为加快创伤愈合的治疗剂。甲硫氨酸是构成人体的必需氨基酸之一，有消旋DL-甲硫氨酸，L-甲硫氨酸，D-甲硫氨酸，消旋消旋DL-甲硫氨酸与L-甲硫氨酸的生理活性相近，但消旋甲硫氨酸的 售价低于L-甲硫氨酸，具有成本优势。甲硫氨酸参与蛋白质合成，因其不能在体内自身生成，必须由外部获得，如果甲硫氨酸缺乏就会导致体内蛋白质合成受阻，造成机体损害。体内氧自由基造成的膜脂质过度氧化是导致机体多种损害的原因，脂质过氧化物会损害初级和次级溶酶体膜，使溶酶体内含有的作为水解的酸性磷酸酶释放出来，对细胞和线粒体膜等重要的细胞器造成损害，甲硫氨酸通过多种途径抗击这些损害。甲硫氨酸与生物体内各种含硫化合物的代谢密切相关，在生物体内先从ATP接受腺苷基变成S-腺苷酰甲硫氨酸(活性甲硫氨酸)再进行甲基转移。失去甲基的同型半胱氨酸经胱硫醚变成半胱氨酸。当缺乏蛋氨酸时，会引起食欲减退、生长减缓或不增加体重、肾脏肿大和肝脏铁堆积等现象，最后导致肝坏死或纤维化。色氨酸有消旋DL-色氨酸，L-色氨酸，D-色氨酸，仅L-型生理功效最大，L-色氨酸是重要的营养剂。可参与动物体内血浆蛋白质的更新，并可促使核黄素发挥作用，还有助于烟酸及血红素的合成，可显著增加怀孕动物胎仔体内抗体，对泌乳期的乳牛和母猪有促进泌乳作用。当畜禽缺乏色氨酸时，生长停滞，体重下降，脂肪积累降低，种公畜睾丸萎缩。在医药上用做癞皮病的防治剂。苏氨酸有消旋DL-苏氨酸，L-苏氨酸，D-苏氨酸，仅L-型生理功效最大，L-苏氨酸是一种重要的营养强化剂，可以强化谷物、糕点、乳制品，有恢复人体疲劳，促进生长发育的效果。医药上，由于苏氨酸的结构中含有羟基，对人体皮肤具有持水作用，与寡糖链结合，对保护细胞膜起重要作用，在体内能促进磷脂合成和脂肪酸氧化。用于消化溃疡的辅助治疗，也可治贫血及心绞痛、主动脉炎、心功能不全等心血管系统疾患。苯丙氨酸有消旋DL-苯丙氨酸，L-苯丙氨酸，D-苯丙氨酸，仅L-型生理功效最大，L-苯丙氨酸是人体不能合成的一种必需氨基酸。目前，公开的文献报道了复方氨基酸颗粒(9AA)的组合物制剂(文献：复方氨基酸颗粒(9AA)的国家药品标准，WS-10001-(HD-0848)-2002)。补充体内必需氨基酸，显著增加蛋白质合成，改善营养状况，恢复慢性肾衰竭时下降的必需氨基酸血浆浓度，缓解尿毒症症状，纠正钙磷代谢紊乱作用；用于非终末期慢性肾衰竭等。用法用量：口服；一日4次，一次1袋，或遵医嘱；吞服或冲服。现有技术中的复方氨基酸颗粒剂(9AA)也存在在某些情况下并不适于高氯血、酸中毒及肾功能不全等的患者，特别在事先未知或难以知道的情况下服用或给药后可能带来不良后果；再者，目前的一个单位剂量规格仅有476mg的盐酸赖氨酸，并没有含有更高剂量的组合物或低重量的组合物，不利于日常服用的方便；服用时间越长，浪费越大。这使得在制造、服用方便上、运输和包装上也存在问题或也不能尽适于临床应用，更不利于节约人力资源和建设资源节约型社会，不利情况许多年来一直无视或未加以改进，实际不仅造成社会资源浪费，并增加治疗风险等。【高血氯症或高氯血症或酸中毒等方面的参考文献：文献1、李兆全，颅内血肿术后并发高钠血症12例临床分析,实用神经疾病杂志,2005年05期,p.44-45；文献2、张学军，陈志琴，李华，脑出血后高钠高氯血症的临床研究，中风与神经疾病杂志，2007年第24卷第5期，p.609-611；文献3、季海明，11例重型颅脑伤合并高血糖,高血钠,高血氯诊治体会，江苏临床医学杂志，1998年第2卷第6期，p.505,507；文献4、吴家斌，舒贵扬，陈友明，衣利，林苗；纠正酸中毒在慢性肾功能衰竭治疗中的意义探讨，福建医药杂志，2006年02期，p40-41；文献5、张瑶苹，赖永洪；阴离子间隙在儿科疾患中的分析与应用，广州医学院学报，1990,(3):p 67-69；文献6、尹培达，远端肾小管性酸中毒的发病机理，国外医学(内科学分册),1982，(12):p578】。
技术实现思路
本专利技术所涉及的是包括手性异构化合物的复方氨基酸(9AA)的组合物及其制备和用途，具体涉及的是补充体内必需氨基酸，显著增加蛋白质合成，改善营养状况，恢复慢性肾衰竭时下降的必需氨基酸血浆浓度，缓解尿毒症症状，纠正钙磷代谢紊乱作用；预防或治疗非终末期慢性肾衰竭等的药物及其制备和用途。本专利技术的组合物中的主药组分及其重量比为：该组合物含有下列重量的主药组分本文档来自技高网...

【技术保护点】
9AA氨基酸的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分组成为：L‑异亮氨酸或其溶剂化合物0.3248～0.4872g,L‑亮氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g，L‑盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.3712～0.5568g或L‑赖氨酸或其溶剂化合物0.2971～0.4457克或L‑醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.4191～0.6287克；D‑蛋氨酸或L‑蛋氨酸或DL‑蛋氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L‑苯丙氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L‑苏氨酸或其溶剂化合物0.232～0.348g,L‑色氨酸或其溶剂化合物0.116～0.174g,L‑缬氨酸或其溶剂化合物0.3781～0.5672g,L‑盐酸组氨酸或L‑盐酸组氨酸1水合物0.2552～0.3828g或L‑组氨酸或其溶剂化合物0.1889‑0.2833克；或者上述各主药组分的0.5～25倍；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。

【技术特征摘要】
1.9AA氨基酸的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分组成为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.3248～0.4872g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.3712～0.5568g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.2971～0.4457克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.4191～0.6287克；D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.232～0.348g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.116～0.174g,L-缬氨酸或其溶剂化合物0.3781～0.5672g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物0.2552～0.3828g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.1889-0.2833克；或者上述各主药组分的0.5～25倍；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。2.根据权利要求1所述的9AA氨基酸的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分组成为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.3248～0.4872g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.3712～0.5568g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.2971～0.4457克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.4191～0.6287克；D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或DL-蛋氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苯丙氨酸或其溶剂化合物0.5104～0.7656g,L-苏氨酸或其溶剂化合物0.232～0.348g,L-色氨酸或其溶剂化合物0.116～0.174g,L-缬氨酸或其溶剂化合物0.3781～0.5672g,L-盐酸组氨酸或L-盐酸组氨酸1水合物0.2552～0.3828g或L-组氨酸或其溶剂化合物0.1889-0.2833克；或者上述各主药组分的0.5～25倍；以及药学上可接受的一种或多种辅料或载体；其中，各主药组分的溶剂化合物均按照其折合为无溶剂化合物时计算重量。3.根据权利要求1、2所述的9AA氨基酸的组合物，其特征在于：该组合物含有下列重量的主药组分或重量比的主药组分组成为：L-异亮氨酸或其溶剂化合物0.406g,L-亮氨酸或其溶剂化合物0.638g，L-盐酸赖氨酸或其溶剂化合物0.464g或L-赖氨酸或其溶剂化合物0.3714克或L-醋酸赖氨酸或其溶剂化合物0.5239克；D-蛋氨酸或L-蛋氨酸或D...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘力，
申请(专利权)人：刘力，
类型：发明
国别省市：广东;44