一种7位氟取代Isaindigotone衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体公开了7位氟取代Isaindigotone衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：其中：X为C或N；R1为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R2为氢、羟基、胺基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基或卤基；R3、R5和R6的定义与R2相同；R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1‑8环烷基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑6烷基酰氧基、C1‑6炔基、卤基、五元或六元杂环基。该类氟取代Isaindigotone衍生物能够与NM23‑H2蛋白结合，并阻断NM23‑H2蛋白与c‑myc G‑四链体DNA相互作用，进而导致原癌基因c‑myc转录和翻译的下调，抑制多株肿瘤细胞的增殖，具有广泛的抗肿瘤效果。该类氟取代Isaindigotone衍生物是一种新型的靶向NM23‑H2蛋白的转录调控阻断剂，在制备抗癌药物上有着广泛的应用空间。

7 fluorine substituted Isaindigotone derivative, preparation method and application thereof in preparing anticancer medicine

The invention belongs to the field of medicinal chemistry, in particular discloses 7 fluoro substituted Isaindigotone derivatives, and the derivatives of structural formula (I) or (II) below: wherein X is C or N; R1 is hydrogen, substituted amine, amine, five yuan or six yuan a heterocyclic group; R2 hydrogen, hydroxyl, amine, C1 8, C1 8 alkyl alkoxy or halogen group; R3, R5 and R6 are defined the same as the R2; R4 is hydrogen, hydroxy, amino, phenyl, alkyl, C1 8 C1 ring 8 C1 8 alkyl, alkoxy, C1 6 alkyl acyloxy, C1 6, alkynyl halide based, five yuan or six yuan a heterocyclic group. This kind of fluorine substituted Isaindigotone derivatives can be combined with NM23 H2 protein, and H2 protein and C blocking NM23 myc G four chain DNA interaction, which leads to down-regulation of C oncogene myc transcription and translation, inhibit the proliferation of tumor cell lines, with broad antitumor effect. This kind of fluorine substituted Isaindigotone derivatives is a novel targeted transcription regulation of NM23 H2 protein blocker in preparing anticancer drugs has a broad application space.

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物化学领域，更具体地，涉及一种7位氟取代Isaindigotone衍生物及其制备方法和在制备抗癌药物中的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是危害人类健康的一大类疾病，据世界卫生组织(WHO)统计，全世界每年有800万人死于癌症，而中国每年有接近200万人死于癌症。尽管肿瘤的药物治疗取得了长足的进展，并成为当前临床治疗不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐药等问题仍然是临床肿瘤药物治疗面临的主要障碍。国际医学界将新的作用靶点的创新抗肿瘤药物研发和靶向治疗看作是改变肿瘤治疗现状的新的希望，也是新世纪抗肿瘤药物研究的主导方向。癌基因c-myc是一个促进细胞增殖，调节糖酵解、脂质代谢等有关基因的转录因子，其N-端是转录激活区域，C-端是DNA结合区域，也参与调节谷氨酸盐代谢、线粒体的生物合成、细胞周期、HBP途径等。c-myc的表达产物c-Myc蛋白作为转录调控因子，可以激活(或抑制)大量下游基因的表达，这些下游基因大约占人类基因组基因总数的15％，从而广泛地参与了细胞内多项生理事件，因此c-myc的异常表达或c-Myc蛋白的调控失调，是大部分肿瘤(20％的各类人类肿瘤)的特征性标志。研究发现，c-myc在多种恶性肿瘤中都有异常的表达，比如宫颈癌、乳腺癌、结肠癌、小细胞肺癌、恶性胶质瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、骨髓行白血病等。c-myc的P1启动子中的富G序列Pu27为转录激活因子与DNA相互识别的结合区。这一区域DNA结构存在两种能够相互转换的形式。当其保持无序的单链状态时，能与各种结合因子如单链结合蛋白CNBP和hnRNP K结合，从而激活c-myc基因的转录活性使RNA多聚酶催化反应顺利进行。当这一序列形成特殊二级结构G-四链体后，各种因子的结合被抑制，G-四链体就作为负调控因子使得c-myc的转录水平下调。而功能蛋白NM23-H2具有拆散c-myc G-四链体的能力，调控着这两种DNA结构的平衡关系。NM23-H2最早被证明是一种二磷酸核苷的磷酸激酶(nucleoside diphosphate kinase，NDPK)，在维持磷酸化及非磷酸化核酸的平衡方面起着重要作用。NM23-H2/NDP kinase B，来自于一个蛋白家族，这个蛋白家族催化α-磷酸盐在核苷三磷酸和核苷二磷酸之间的转移。对于人类，8个不同的NDP激酶基因分别被命名为nm23-H1到nm23-H8。在人类细胞中，研究最多且亚型也最多的是NM23-H1和NM23-H2，他们分别由基因nm23-H1和nm23-H2编码。研究表明，在多株肿瘤细胞中，NM23-H2蛋白都有异常高表达，且过表达NM23-H2蛋白增加了肿瘤细胞的生长，同时提高原癌基因c-myc的表达，因此靶向NM23-H2蛋白的转录调控抑制剂的研究可能成为新型的肿瘤分子靶向治疗策略。Isaindigotone是由中药板蓝根中提取得到的喹唑啉酮衍生物，其母体是由吡咯喹唑啉酮与共轭的苯亚甲基连接而成，属于非稠环芳香体系的小分子，目前研究报道其生理活性有抗菌，抗病毒和抗肿瘤。专利CN101250189A已公开了一种双脂肪氨基取代喹唑酮衍生物及其制备方法与作为抗癌药物的应用，专利CN101857595A已公开了一种喹唑酮衍生物及其制备方法和作为抗癌药物的用途，但目前具备靶向NM23-H2蛋白的上述Isaindigotone衍生物尤其少，因而急需开发一类新型的具备靶向NM23-H2蛋白的Isaindigotone衍生物。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术中的不足，提供一种7位氟取代Isaindigotone衍生物。本专利技术还提供上述衍生物的制备方法以及在制备抗癌药物中的应用。本专利技术通过以下的技术方案实现上述技术目的：本专利技术提供了一种7位氟取代Isaindigotone衍生物，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：其中：X为C或N；R1为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R2为氢、羟基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤基；R3、R5和R6的定义与R2相同；R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1-8环烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基酰氧基、C1-6炔基、C1-6烯基、卤基、五元或六元杂环基；所述R4中任意一个或多个氢被R’取代，R’独立地选自：(1)C1-5烷基；(2)卤基；(3)苯基；(4)醛基；(5)炔基；(6)五元或六元杂环基。本专利技术在Isaindigotone结构基础上，在7位采用氟取代得到新型的7位氟取代Isaindigotone衍生物，该类衍生物具备靶向NM23-H2蛋白的抗肿瘤作用。进一步地，本专利技术所提供的该类7位氟取代Isaindigotone衍生物能够与NM23‐H2蛋白结合，并阻断NM23‐H2蛋白与c‐myc G‐四链体DNA相互作用，进而导致原癌基因c‐myc转录和翻译的下调，抑制多株肿瘤细胞的增殖，具有广泛的抗肿瘤效果。优选地，R1为氢、NH2、NH(CH2)nR7或含氮氧的五元或六元杂环基；R7为氢、胺基、N,N‐二甲氨基、N,N‐二乙氨基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基，n为0～6中任意一个整数。优选地，R2为氢、C1‐5烷基、C1‐5烷氧基、羟基、胺基或卤基。优选地，R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-3烷基酰氧基、C1-3炔基、C1-3烯基、卤基、五元或六元杂环基；所述R4中任意一个或多个氢被R’取代，R’独立地选自：(1)C1-5烷基；(2)卤基；(3)苯基；(4)醛基；(5)炔基；(6)五元或六元含氮或含氮氧杂环基。优选地，R4为氢、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、苄氧基、甲氧基、卤基、吗啉基、三氟甲基、异丙基、哌啶基、吡啶乙烯基、羟基、乙酰氧基、丙氧基、苯氧基、异丙基氧基、丙炔氧基或醛基。本专利技术另外提供所述7位氟取代Isaindigotone衍生物，所述衍生物结构式如式(III)所示或式(IV)所示：当结构式如式(III)所示时，X为N；当结构式如式(IV)所示时，X为C；当结构式如式(III)所示时，R1为NH(CH2)nR8，R8为氢、胺基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、五元或六元含氮或含氮氧杂环基，n为0～6中任意一个整数；R4为氢、羟基、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基或C1-3烯基；所述R4中任意一个或多个氢被R”取代，R”独立地选自：(1)C1-5烷基；(2)苯基；(3)五元或六元含氮或含氮氧杂环基；当结构式如式(IV)所示时，R1为R2为羟基，R3为氢，R5为氢、R6为氢；R4为苄氧基。优选地，当结构式如式(III)所示时，R1为R4为苄氧基、异丙氧基、苯氧基、丙氧基、吡啶乙烯基或异丙基苯基；R2为羟基或氢，R3为羟基或氢，R5为氢、R6为氢。本专利技术另外提供所述的7位氟取代Isaindigotone衍生物的制备方法，当所述衍生物结构式如式(I)所示时，且当X为N时，包括如下步骤：S1.2-氨基-4,5-二氟苯甲酸与2-吡咯烷酮反应得到化合物S2.化合物与胺类化合物NH-R1反应得到中间体S3.将S2中所得化合物与苯甲醛类化合物反应，得到目标衍生物。本专利技术实施例9～54所述衍生物具体合成路线如下：本专利技术另外提供所述的7位氟取代Isaindigotone衍生本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：其中：X为C或N；R1为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R2为氢、羟基、胺基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基或卤基；R3、R5和R6的定义与R2相同；R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1‑8环烷基、C1‑8烷基、C1‑8烷氧基、C1‑6烷基酰氧基、C1‑6炔基、C1‑6烯基、卤基、五元或六元杂环基；所述R4中任意一个或多个氢被R’取代，R’独立地选自：(1)C1‑5烷基；(2)卤基；(3)苯基；(4)醛基；(5)炔基；(6)五元或六元杂环基。

【技术特征摘要】
1.一种7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，所述衍生物结构式如式(I)或式(II)所示：其中：X为C或N；R1为氢、胺基、取代胺基、五元或六元杂环基；R2为氢、羟基、胺基、C1-8烷基、C1-8烷氧基或卤基；R3、R5和R6的定义与R2相同；R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1-8环烷基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C1-6烷基酰氧基、C1-6炔基、C1-6烯基、卤基、五元或六元杂环基；所述R4中任意一个或多个氢被R’取代，R’独立地选自：(1)C1-5烷基；(2)卤基；(3)苯基；(4)醛基；(5)炔基；(6)五元或六元杂环基。2.根据权利要求1所述的7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，R1为氢、NH2、NH(CH2)nR7或含氮氧的五元或六元杂环基；R7为氢、胺基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基、吗啉基、四氢吡咯基、哌啶基，n为0～6中任意一个整数。3.根据权利要求1所述的7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，R2为氢、C1-5烷基、C1-5烷氧基、羟基、胺基或卤基。4.根据权利要求1所述的7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，R4为氢、羟基、胺基、苯基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-3烷基酰氧基、C1-3炔基、C1-3烯基、卤基、五元或六元杂环基；所述R4中任意一个或多个氢被R’取代，R’独立地选自：(1)C1-5烷基；(2)卤基；(3)苯基；(4)醛基；(5)炔基；(6)五元或六元含氮或含氮氧杂环基。5.根据权利要求1所述的7位氟取代Isaindigotone衍生物，其特征在于，R4为氢、N,N-二甲基氨基、N,N-二乙基氨基、苄氧基、甲氧基、卤基、吗啉基、三氟甲基、异丙基、哌啶基、吡啶乙烯基、羟基、乙酰氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄志纾，谭嘉恒，王玉青，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：广东;44