本发明专利技术公开了一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法；以聚乙二醇单甲醚依次引发含降冰片烯的丙交酯及α溴代己内酯聚合，得到三嵌段共聚物，在三嵌段共聚物上修饰对硝基苯基甲酸酯侧基和羧基侧基，得到高分子载体，高分子载体与含羟基的抗肿瘤药物和含氨基的抗肿瘤药物键合，即得；该制备方法操作简单，反应条件温和，副反应少，产率高，载药量大且可控，产物纯度高；制得的抗肿瘤高分子键合药通过多种信号通路作用(协同作用)提高了抗癌活性，同时又因为多种药物的联合作用可降低每种药物的剂量从而降低了化疗的毒副作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种抗肿瘤药物，特别涉及一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药及其制备方法；属于生物医药高分子材料领域。
技术介绍
肿瘤是一个全球性的公共健康问题。近三十年来，世界癌症发病率以每年3-5％的速度增加，二十一世纪，肿瘤已成为导致人类死亡的第一诱因。化疗作为肿瘤三大治疗手段之一，是目前肿瘤治疗的重要手段。尽管化疗在治疗肿瘤方面已经取得了长足的进步，然而在临床应用中仍存在一些障碍。如传统的肿瘤化疗采取的是单一化疗药物，其主要缺陷是单一药物的治疗往往会激活和强化肿瘤细胞其他方面的存活路径，从而导致耐药性的出现并最终导致化疗失败。同时为了达到治疗效果，需要更高的药物剂量，导致难以接受的药物毒副作用。为了解决这一难题，近年来，利用多个药物的协同作用使用联合给药的方法成为抗肿瘤药物药剂学领域的一个研究热点。目前，临床使用的抗肿瘤药物以紫杉醇、阿霉素、喜树碱、顺铂为主。这类抗肿瘤药物因其抗癌机理的不同而作用于肿瘤细胞的不同周期。如紫杉醇作用于微管/微管蛋白系统，可影响微管蛋白的装配和解聚，从而导致微管束的排列异常，形成星状体，使纺锤体失去正常功能，导致细胞死亡，作用于细胞周期的G2和M期；阿霉素通过嵌入癌细胞的DNA碱基片段中，阻碍DNA的转录和复制，从而抑制肿瘤细胞生长，属周期非特异性药物；喜树碱能稳定拓扑异构酶I和DNA的共价化合物，形成了三元可解离复合物，通过复制冲突模型造成DNA损伤，最终导致细胞死亡，作用于细胞周期的S期。联合用药是基于不同的化疗药物对应于肿瘤细胞的不同信号通路，在肿瘤细胞的不同生长周期产生抑制作用，从而实现治疗目的。然而小分子药物的联合存在不同药物的代谢性质、组织和器官分布、穿透各 级膜的能力的不同的问题，很难控制到达最终靶点的多种药物仍保持注射时的最初浓度。其次，小分子药物的联合，往往会带来更大的副作用和毒性。因此，使用聚合物前药或纳米药物载体成为联合用药的最佳策略。众所周知，纳米药物载体具有可通过合适的尺寸和结构设计来改变药物的药代动力学和体内分布以及通过EPR效应实现被动靶向的优点。作为载体给药系统的一员，从两亲性嵌段共聚物发展而来的聚合物胶束深受青睐。当投入到水性介质中时，在体系自由能降低的驱动下，胶束的疏水段自发聚集在一起形成微粒的内核。它既可以作为很多难溶性药物的微储库，又能避免药物在生物体内环境中失活。自组装形成的载药胶束是热力学、动力学稳定的体系，具有稳定、长效、安全等许多优良的性质，使得聚合物胶束成为难溶性药物理想的输送系统，且在药物释放、基因载体和诊断制剂等很多方面得到广泛地应用。聚合物修饰剂的选择是药物分子修饰的关键，现有研究表明脂肪族聚酯如聚乳酸(PLA)，聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)和聚ε-己内酯(PCL)属于生物可降解聚合物。它们的分子量在相当宽的范围可以随意控制，所以在聚合物药物载体的研究中得到了广泛的应用。特别是在与水溶性聚合物形成嵌段共聚物后，不仅具有生物可降解性，而且大大地改善了材料与人体的生物相容性，作为药物载体材料时，延长了药物在体内的循环时间，提高了药效，降低了免疫响应性，已经成为生物医药高分子材料领域的研究热点。
技术实现思路
针对传统的肿瘤化疗采取的是单一化疗药，或一些联合给药的药物载体大多都是不可降解的高分子聚合物，且其键合方式都是物理包裹，导致人体对药物的生物利用度低，抗癌活性差等缺陷；本专利技术的目的是在于提供一种以可生物降解高分子为载体，同时负载多种抗肿瘤药物构成的高分子键合药，该高分子键合药通过多药协同作用提高抗癌活性，同时降低化疗的毒副作用，且该高分子键合药生物相容性好，载药量高且可控，可以应用于临床研究。本专利技术的另一个目的是在于提供一种经济、高效和无毒的制备上述可生物降解的具有多药协同作用的抗肿瘤药高分子键合药的方法。为了实现上述技术目的，本专利技术提供了一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分 子键合药，具有式1结构：其中，A为含有羟基的抗肿瘤药物基团；B为含有氨基的抗肿瘤药物基团；n为45～454，x为1～20，y为1～20；R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。优选的方案，A为紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。优选的方案，B为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中的至少一种。本专利技术还提供了一种制备所述的具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药的方法，该方法包括以下步骤：1)以聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基团的丙交酯进行开环聚合，聚合产物再引发α溴代己内酯进行开环聚合，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物；2)所述聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-溴点击反应，得到含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物；所述含羟基侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物与对硝基苯基氯甲酸酯进行缩合反应，得到含对硝基苯基甲酸 酯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物；所述含对硝基苯基甲酸酯侧基的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物与含巯基的酸类化合物进行巯基-烯光点击反应，得到式2载体聚合物；3)含羟基的抗肿瘤药物和含氨基的抗肿瘤药物与式2载体聚合物分别进行酯化反应和酰胺化反应，即得；其中，n为45～454；x为1～20；y为1～20；R1和R2各自独立地选自C1～C4的亚烷基。优选的方案，含有氨基的抗肿瘤药物为阿霉素、表阿霉素、吡喃阿霉素中的至少一种。优选的方案，含有羟基的抗肿瘤药物为紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素C中的至少一种。本专利技术的聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯聚合物的制备方法：将丙交酯和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，以四氯化碳或苯为溶液，以过氧化二苯甲酰(BPO)做催化剂，在60～90℃下发生取代反应，得到溴代丙交酯；得到的溴代丙交酯以二氯甲烷溶剂中，在三乙胺的作用下，0～5℃下发生消去反应得到 双键丙交酯；得到的双键丙交酯和新蒸环戊二烯在四氯化碳或苯溶液中，氩气保护，60～90℃下，通过Diels-Alder反应后，得到含降冰片烯侧基的丙交酯；将环己酮和N-溴代丁二酰亚胺(NBS)以无水乙醚为溶剂，醋酸铵(NH4AcO)做催化剂，室温下反应得到溴代环己酮；溴代环己酮通过Baeyer-Villiger氧化反应与间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)生成了α位溴代己内酯；以聚乙二醇单甲醚为大分子引发剂，TBD或DBU为催化剂，二氯甲烷为溶剂，-20～40℃下引发含降冰片烯侧基的丙交酯进行开环聚合得到聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯聚合物，再以聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯聚合物为大分子引发剂，同样的聚合条件将α溴代己内酯引发聚合，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯聚合物。本专利技术的聚合物官能化的制备方法：将聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯聚合物采用巯基-溴点击化学反应和巯基-烯光点击化学反应，反应点击效率高，无副产物。本专利技术的含羟基的抗肿瘤药物与高分子载体进行DIC缩合反应，其副产物易除去，避免了传统DCC缩合后剧毒物质DCU的产生。含氨基的抗肿瘤药物与对硝基苯基甲酸酯活化的高分子载体键合本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药，其特征在于：具有式1结构：其中，A为含有羟基的抗肿瘤药物基团；B为含有氨基的抗肿瘤药物基团；n为45～454，x为1～20，y为1～20；R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。
【技术特征摘要】
1.一种具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药，其特征在于：具有式1结构：其中，A为含有羟基的抗肿瘤药物基团；B为含有氨基的抗肿瘤药物基团；n为45～454，x为1～20，y为1～20；R1和R2独立地选自C1～C4的亚烷基。2.如权利要求1所述的具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药，其特征在于：所述的A为紫杉醇基团、多西紫杉醇基团、喜树碱基团、丝裂霉素C基团中的至少一种。3.如权利要求1所述的具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药，其特征在于：所述的B为阿霉素基团、表阿霉素基团、吡喃阿霉素基团中的至少一种。4.制备权利要求1～3任一项所述的具有多药协同作用的抗肿瘤高分子键合药的方法，其特征在于：包括以下步骤：1)以聚乙二醇单甲醚引发含降冰片烯基团的丙交酯进行开环聚合，聚合产物再引发α溴代己内酯进行开环聚合，得到聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物；2)所述聚乙二醇单甲醚-b-聚丙交酯-b-聚α溴代己内酯共聚物与含巯基的醇类化合物进行巯基-溴点击反应，得到含羟基...
【专利技术属性】
技术研发人员：张雪飞，赵碧云，
申请(专利权)人：湘潭大学，
类型：发明
国别省市：湖南;43
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