4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机合成和原料药中间体的制备技术领域，具体涉及囊性纤维化治疗新药依伐卡托的关键中间体4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，包括如下步骤：(1)缩合反应：以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)还原反应：3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经催化氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(3)环合反应：3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；(4)水解反应：4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。该合成路线原料易得、反应条件温和、后处理简单方便，适合放大制备，而且收率高。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于有机合成和原料药中间体的制备
，特别涉及一种囊性纤维化治疗新药依伐卡托(ivacaftor)的关键中间体4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法。
技术介绍
依伐卡托(ivacaftor)是由美国Vertex公司研发的用于治疗罕见型囊性纤维化的药物，于2012年1月31日经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，商品名为Kalydeco。该药用于治疗一种囊性纤维化跨膜转导调节因子(CFTR)基因G551D突变引起的罕见型囊性纤维化(CF)，适合年龄在6岁及以上患者使用。其依伐卡托化学名结构如式1所示：4-羟基喹啉-3-甲酸为制备依伐卡托的关键中间体原料，其化学结构如式2所示。目前4-羟基喹啉-3-甲酸的制备，均为经过Gould-Jacbos高温环合方法(Acta Ciencia Indica,Physics,34(3),351-355，2008；Bioorganic&Medicinal Chemistry,17(5),1948-1956，2009；European Journal of Medicinal Chemistry,45(5),1821-1827，20本文档来自技高网...

【技术保护点】
4‑羟基喹啉‑3‑甲酸的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N‑羰基二咪唑为原料，反应制备得到3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(2)3‑(2‑硝基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯经氢化还原制备得到3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯；(3)3‑(2‑氨基苯基)‑3‑氧代丙酸乙酯与N,N‑二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯；(4)4‑羟基喹啉‑3‑甲酸乙酯经水解反应，得到4‑羟基喹啉‑3‑甲酸。

【技术特征摘要】
1.4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，制备步骤包括：(1)以邻硝基苯甲酸、丙二酸单乙酯钾盐、N,N-羰基二咪唑为原料，反应制备得到3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；(2)3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯经氢化还原制备得到3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；(3)3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯与N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛，经亲核加成、环合反应得到4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯；(4)4-羟基喹啉-3-甲酸乙酯经水解反应，得到4-羟基喹啉-3-甲酸。2.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将反应液A加入到反应液B中，在0～40℃温度、搅拌条件下反应1～4h，然后分批加入盐酸调节pH至2～5后搅拌15min～1h，萃取得3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在0～40℃温度、搅拌条件下加入N,N-羰基二咪唑，反应1～6h；所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.01mol/L～3mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1～3；所述溶剂I选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在0～40℃温度、搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～4h；所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～5mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.1～1.5：0.2～4；所述溶剂II选自乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、N,N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜；所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：2～10。3.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(1)为：将反应液A加入到反应液B中，在10～35℃温度、搅拌条件下继续反应1～3h后分批加入1～3mol/L的盐酸调节溶液pH至2～5，搅拌15min～1h，萃取得3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；反应液A的制备方法为：将邻硝基苯甲酸与溶剂I混合，在10～30℃温度搅拌条件下加入N,N-羰基二咪唑，反应2.5～5.5h；所述邻硝基苯甲酸在溶剂I中的摩尔浓度为0.1mol/L～1.8mol/L；所述邻硝基苯甲酸与N,N-羰基二咪唑的摩尔比为1：1.05～1.5；所述溶剂I选自乙腈或乙酸乙酯；反应液B的制备方法为：将丙二酸单乙酯钾盐与溶剂II混合，在10～30℃温度搅拌条件下先后加入氯化镁和三乙胺，反应15min～2h；所述丙二酸单乙酯钾盐在溶剂II中的摩尔浓度为0.1mol/L～2mol/L；所述丙二酸单乙酯钾盐与氯化镁和三乙胺的摩尔比为1：0.105～1：0.2～2.5；所述溶剂II选自乙腈或乙酸乙酯；所述邻硝基苯甲酸与丙二酸单乙酯钾盐的摩尔比为1：3～7。4.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在于，步骤(2)为：将3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯溶解于溶剂III，加入催化剂；通入压力为1～10atm的氢气，0～50℃下反应1～12h，得到产物3-(2-氨基苯基)-3-氧代丙酸乙酯；所述3-(2-硝基苯基)-3-氧代丙酸乙酯在溶剂III中的摩尔浓度为0.05～2mol/L；所述催化剂选自雷尼镍、钯碳；所述4-羟基喹啉-3-甲酸与催化剂质量比为1：0.01～0.5；所述的溶剂III选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃或乙二醇二甲醚。5.根据权利要求1所述的4-羟基喹啉-3-甲酸的制备方法，其特征在...

【专利技术属性】
技术研发人员：张建超，茆勇军，王娇，江锣斌，朱国庆，王晗，
申请(专利权)人：上海工程技术大学，
类型：发明
国别省市：上海;31