表皮免疫再平衡制造技术

本发明专利技术涉及用于通过表皮免疫平衡改进受试者状况的组合物和方法。本发明专利技术显示可以通过表皮处理在受试者中诱导和维持特定的调节T细胞，从而引起受试者状况的实质性改善。本发明专利技术可以用于预防性背景中以改善受试者的免疫平衡和避免疾病的发作或发展，以及用于治疗背景中以改善受试者恢复。本发明专利技术特别适用于预防或治疗增殖性或自身免疫性疾病。本发明专利技术可以用于任何哺乳动物受试者，优选人受试者，包括儿童和成人。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本专利技术涉及用于通过表皮免疫再平衡改进受试者状况的组合物和方法。本专利技术显示可以通过表皮处理在受试者中诱导和维持调节T细胞的特定子集，从而引起受试者状况的实质性改善。本专利技术可以用于预防性背景中以改善受试者的免疫平衡和避免疾病的发作或发展，以及用于治疗背景中以改善受试者恢复。本专利技术特别适用于预防或治疗增殖性、自身免疫性或炎性疾病，包括同种异体移植物排斥。本专利技术可以用于任何哺乳动物受试者，优选人受试者，包括儿童和成人。专利技术背景表皮(Epicutaneous)免疫疗法是一种通过皮肤应用过敏原来使过敏受试者脱敏的方法。通过应用恒定或可变剂量的过敏原，受试者变得对该过敏原耐受。该方法通常包括在受试者的皮肤上重复应用已知导致存在的过敏的过敏原，一般引起过敏原在皮肤的表面层中扩散。由专利技术人进行的实验已显示，通过表皮免疫疗法生成的免疫应答类型可通过治疗条件来控制。例如，共同转让的国际申请WO2009/080934公开了可以通过使用在皮肤的完好区域上应用过敏原(没有佐剂)的表皮疗法获得对过敏原的有力脱敏。类似地，共同转让的国际申请WO2009/071599公开了可通过表皮免疫疗法获得对落花生的强烈脱敏。尽管免疫疗法的作用机制尚未完全理解，但其似乎涉及几种途径如(a)在IgG中特别是在IgG4部分中的增加，其能阻断IgE的生物效应；(b)改变TH1和TH2免疫应答，从而促进更平衡的TH1/TH2应答；和/或(c)生成产生白介素10的T细胞，其展现针对肥大细胞、某些T淋巴细胞和嗜曙红细胞的抗过敏性质并还促进IgG4的产生。申请人在继续他们的研究时，已发现表皮免疫疗法的一些抗过敏效果可由调节T细胞(“Treg”)的生成介导。具体地，申请人发现通过用花生过敏原表皮处理对花生过敏的受试者能诱导特定的Treg，且这些诱导可有助于花生脱敏(参见J Immunol.2011；186(10):5629-37.)。基于过敏原的表皮应用，在WO2013/117519中也已提出了用于预防过敏的表皮方法。Bynoe等还描述了在受试者中预防过敏应答的方法，其通过表皮应用自身抗原性肽(Immunity Vol 19(2003),317)。根据该出版物，这类表皮处理产生了抗原特异性CD25-抑制性T细胞。虽然上述出版物涉及过敏受试者的表皮介导的过敏原特异性的脱敏，但进行了初步工作来探索使用表皮免疫疗法用于避免自身免疫性病症的能力。在此方面，Strid等(PLoS ONE 2(4)2007p e387)提出了用II型胶原免疫但得出的结论是通过该治疗没有增加CD25+T细胞的水平。Bohle B等(The Journal of allergy and clinical immunology.2007；120(3):707-13),Francis JN等(Journal of allergy and clinical immunology.2008；121(5):1120-5)和Mobs C等(The e2.Epub 2008/04/01)提出了舌下或皮下免疫疗法能诱导产生IL-10的T调节性细胞(Tr1)。Tr1的作用机制仅由IL-10的分泌介导。所有作者证明了TGF-β或细胞接触不牵涉免疫抑制效应。此外，Bohle等描述了在SLIT的早期阶段期间诱导了产生IL-10的Treg但在SLIT的更后期阶段期间没有维持。本领域中没有公开或提示通过表皮疗法治疗存在的非过敏性病症或在受试者中产生持久且深入的免疫再平衡(immunorebalancing)的可能性。专利技术概述本专利技术提供了表皮疗法可用于治疗或预防源自受试者中的中心或外周耐受的缺陷的证据。本专利技术显示可以通过表皮处理在受试者中诱导和维持具有值得注意的表型的特定的调节性T细胞子集(不同于在其他免疫疗法期间观察到的IL10+Treg)，从而导致受试者状况的实质性改善。本专利技术可用于预防性背景中以避免疾病的发作或发展，以及用于治疗背景中以改善受试者恢复。本专利技术特别适用于预防或治疗增殖性、自身免疫性、过敏或炎性疾病。因此，本专利技术的一个目的是提供用于改善受试者状况的方法，该方法包括对所述受试者的皮肤的区域连续表皮应用抗原。更优选地，所述方法包括在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和/或诱导基因启动子的甲基化状态的调控(特别是GATA-3基因的CpG岛甲基化增加)的条件下连续表皮应用抗原。所述方法对于预防或治疗增殖性、自身免疫性或炎性疾病或任何源自中心或外周耐受的缺陷特别有效。在此方面，本专利技术还适用于通过产生稳定持久的耐受来治疗或预防过敏，所述耐受由Treg和GATA-3基因中的表观遗传修饰介导。在此方面，本专利技术的一个具体目的涉及用于在受试者中预防增殖性、自身免疫性或炎性疾病或降低增殖性、自身免疫性或炎性疾病的发作或进展的方法，包括对所述受试者的皮肤的区域连续表皮应用抗原，所述应用导致所述疾病的预防或降低。该应用优选在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和/或调控转录因子DNA的CpG岛甲基化的条件下进行。本专利技术的另一个具体目的涉及用于治疗或减轻受试者中存在的增殖性、自身免疫性或炎性疾病的方法，包括对所述受试者的皮肤的区域连续表皮应用抗原，所述应用导致所述疾病的治疗或减轻。该应用优选在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和/或调控转录因子DNA的CpG岛甲基化的条件下进行。本专利技术的再一个具体的目的涉及用于预防、治疗或减轻受试者中的过敏的方法，包括在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和调控转录因子DNA的CpG岛甲基化的条件下对所述受试者的皮肤的区域连续表皮应用抗原。本专利技术的又一个目的涉及抗原或包含抗原的组合物，用于治疗或预防受试者中的增殖性、自身免疫性、过敏或炎性疾病，其通过对所述受试者的皮肤的区域连续地表皮应用所述抗原或组合物，所述应用导致所述疾病的预防或治疗。该应用优选在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和/或调控转录因子DNA的CpG岛甲基化的条件下进行。本专利技术的再一个目的涉及用于在受试者中诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞的方法，所述方法包括对所述受试者的皮肤的区域表皮应用抗原。本专利技术还涉及用于在受试者中诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞的抗原，通过对受试者的皮肤的区域表皮应用所述抗原进行应用。在一个优选的实施方案中，Treg细胞是未免疫的(CD44lo/CD62L+)Foxp3+Treg或效应器(CD44hi/CD62L-)Foxp3+Treg。如将论述的，这些细胞展现出特定的生物活性，其允许受试者中强烈和持久的免疫再平衡。本专利技术的又一个目的涉及用于在受试者中诱导LAP+Treg细胞的方法，该方法包括对所述受试者的皮肤的区域表皮应用抗原。本专利技术还涉及用于受试者中LAP+Treg细胞的抗原，其通过对受试者的皮肤的区域表皮应用所述抗原进行。如将论述的，这些细胞展现出特定的生物活性，其允许受试者中强烈和持久的免疫再平衡。本专利技术的再本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于在受试者中诱导(CTLA‑4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg和/或LAP+Treg细胞的方法，包括对所述受试者的皮肤的区域表皮应用抗原。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.01.17 US 61/928,7161.用于在受试者中诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg和/或LAP+Treg细胞的方法，包括对所述受试者的皮肤的区域表皮应用抗原。2.权利要求1的方法，其中所述Treg细胞是未免疫的(CD44lo/CD62L+)Foxp3+Treg或效应器(CD44hi/CD62L-)Foxp3+Treg。3.权利要求1的方法，其中所述应用还诱导CD304-Treg细胞。4.权利要求1的方法，其中所述Treg细胞还表达CCR3,CCR8,CCR9,CLA,CCR6,CCR4和/或CXCR3分子，和CLA和CCR9的共表达。5.前述权利要求中任一项的方法，其中将所述抗原的表皮应用重复几次，优选是连续的。6.用于改善受试者状况的方法，包括在足以诱导(CTLA-4+,CD4+,CD25+)Foxp3+Treg细胞和/或LAP+Treg细胞的条件下对所述受试者的皮肤的区域连续表皮应用抗原。7.权利要求6的方法，其中所述表皮应用增加GATA-3基因的CpG岛甲基化和/或Foxp3基因的去甲基化。8.权利要求7的方法，其中所述表皮介导的GATA-3基因的CpG岛甲基化的增加调控所述受试者中Th2转录因子的表达。9.权利要求6至8中任一项的方法，用于在受试者中预防增殖性、自身免疫性、过敏性或炎性疾病或减少增殖性、自身免疫性、过敏性或炎性疾病的发作或进展。10.权利要求6至...

【专利技术属性】
技术研发人员：L蒙杜莱特，V迪奥斯泽吉，PH本哈默，C杜邦，
申请(专利权)人：DBV技术公司，
类型：发明
国别省市：法国;FR