【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】交叉参考本专利申请要求于2014年3月13日提交的美国临时申请号61/952,624的利益，所述美国临时申请的内容在此以引用的方式全文并入。
本文提供的是用于治疗各种疾病状态例如肿瘤病和自身免疫性疾病的药物组合物、其使用方法及其制备方法。有用的药物组合物包含氮芥，例如氮芥苯达莫司汀例如盐酸苯达莫司汀。
技术介绍
下述说明书包括在本文实施例的理解中可为有用的信息。它并非承认任何此类信息是本文请求保护的实施例的现有技术，或与本文请求保护的实施例相关，或者明确或暗示提及的任何出版物是现有技术。由于它们在水溶液中的高反应性，氮芥可难以配制为药物，并且它们通常以冻干形式供应用于施用，所述冻干形式需要在施用前由熟练的医院人员通常在水中进行重构。一旦在水溶液中，氮芥就经历通过水解的降解；因此重构产物应在其重构后尽可能快地施用于患者。根据式I，苯达莫司汀4-{5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基
【技术保护点】
一种固体分散体组合物，其包含：a.固体形式的一种或多种赋形剂；和b.选自结晶氮芥化合物和无定形氮芥化合物及其组合的固体形式的氮芥化合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.13 US 61/952,6241.一种固体分散体组合物，其包含：a.固体形式的一种或多种赋形剂；和b.选自结晶氮芥化合物和无定形氮芥化合物及其组合的固体形式的氮芥化合物。2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物选自环磷酰胺、白消安、苯丁酸氮芥、卡莫司汀、美法仑、乌拉莫司汀、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、洛莫司汀及其盐和组合。3.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物是苯达莫司汀。4.根据权利要求1所述的固体分散体，其中所述氮芥化合物是盐酸苯达莫司汀。5.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀选自1型盐酸苯达莫司汀、2型盐酸苯达莫司汀、3型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀、无定形苯达莫司汀及其混合物。6.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是2型盐酸苯达莫司汀、4型盐酸苯达莫司汀、或无定形苯达莫司汀或其混合物。7.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是结晶的，并且基本上不含在XRPD衍射图上具有在角度8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的峰的形式。8.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是结晶的，并且基本上不含在XRPD衍射图上具有在角度7.9、10.6、15.5和19.7±0.2 2θ度处的峰的形式。9.根据权利要求4所述的固体分散体，其中所述盐酸苯达莫司汀是无定形的。10.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其还包含以固体形式的一种或多种药学可接受的赋形剂、稀释剂或载体。11.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其为喷雾干燥固体分散体、流化床喷雾干燥固体分散体或造粒固体分散体。12.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其还包含糖赋形剂或糖醇赋形剂。13.根据权利要求12所述的固体分散体，其中所述赋形剂选自甘露醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、木糖醇、乳糖醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、麦芽糖、海藻糖、右旋糖及其组合。14.根据权利要求13所述的固体分散体，其中所述赋形剂是甘露醇。15.根据权利要求14所述的固体分散体，其中所述甘露醇选自斜方晶α多晶型甘露醇、斜方晶β多晶型甘露醇、单斜结晶6多晶型甘露醇、无定形甘露醇及其组合16.根据权利要求12所述的固体分散体，其中氮芥化合物与赋形剂的重量比为5∶1至约1∶20。17.根据权利要求14所述的固体分散体，其中氮芥化合物与赋形剂的重量比为约1∶1.8。18.根据权利要求14所述的固体分散体，其中氮芥化合物与赋形剂的重量比为约1∶1.2。19.根据权利要求1-11中任一项所述的固体分散体，其包含聚合物赋形剂。20.根据权利要求19所述的固体分散体，其中所述聚合物赋形剂选自乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMC-AS)、乙二醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、乙烯己内酰胺、乙酸纤维素、乙基纤维素、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸、其聚合物和共聚物。21.根据权利要求1-11中任一项所述的固体分散体，其还包含非水性水不混溶溶剂。22.根据权利要求21所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自全氟己烷、全氟戊烷、六氟苯、全氟甲基环己烷、Fluorinert、全氟辛烷及其混合物。23.根据权利要求1-11中任一项所述的固体分散体，其还包含非水性水混溶或部分混溶溶剂。24.根据权利要求23所述的固体分散体，其中所述非水性溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、乙腈、二氯甲烷、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、1-戊醇、乙酸甲酯、四氯化碳、二甲基亚砜(DMSO)、二甲基乙酰胺、六氟丙酮、三氯叔丁醇、二甲基砜、乙酸、环己烷、n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁基甲基醚、乙醚、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、甲苯、甲基乙基酮、乙酸丙酯及其混合物。25.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其基本上不含水解降解物。26.根据前述权利要求中任一项所述的固体分散体，其包含相对于苯达莫司汀，除水解降解物外，小于3.5或3.0或2.5％总苯达莫司汀降解产物。27.根据权利要求25-26中任一项所述的固体分散体，其中任何降解产物通过高效液相色谱测量为相对于苯达莫司汀的面积百分比。28.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含在结晶甘露醇的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀。29.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含在结晶和无定形甘露醇的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀。30.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含在甘露醇的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀，并且基本上不合显示出在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的XRPD峰或在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的峰的苯达莫司汀晶型。31.根据权利要求1所述的固体分散体，其包含在结晶甘露醇的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀，基本上不含显示出在8.3、14、16.8、18.5±0.2 2θ度处的XRPD峰或在7.9、10.6、15.5、19.7±0.2 2θ度处的峰的苯达莫司汀晶型。32.根据权利要求19所述的固体分散体，其包含在无定形聚合物赋形剂的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀。33.根据权利要求19所述的固体分散体，其包含在无定形PVP或无定形HPMC-AS的基质中均匀分散的无定形苯达莫司汀。34.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-33中任一项所述的固体分散体。35.一种稳定的喷雾干燥制剂，其包含盐酸苯达莫司汀、甘露醇和痕量n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)，其中盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量比为约1∶1.2或约1∶1.8。36.一种稳定的喷雾干燥制剂，其包含盐酸苯达莫司汀、甘露醇和痕量正丙醇，其中盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量比为约1∶1.2或约1∶1.8。37.一种稳定的喷雾干燥制剂，其包含盐酸苯达莫司汀、甘露醇和痕量n-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)或正丙醇，其中盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量比为约1∶1.7。38.一种稳定的喷雾干燥制剂，其包含盐酸苯达莫司汀、甘露醇和痕量全氟己烷或全氟辛烷，其中盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量比为约1∶1.2或约1∶1.8。39.一种稳定的喷雾干燥制剂，其包含盐酸苯达莫司汀、甘露醇和痕量全氟己烷或全氟辛烷，其中盐酸苯达莫司汀与甘露醇的重量比为约1∶1.7。40.一种药物剂型，其包含根据权利要求1-39中任一项所述的固体形式或药物组合物。41.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含约10mg至约200mg苯达莫司汀。42.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含约25mg苯达莫司汀。43.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含约100mg苯达莫司汀。44.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含以约1∶1.2苯达莫司汀与甘露醇重量比的甘露醇。45.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含以约1∶1.7苯达莫司汀与甘露醇重量比的甘露醇。46.根据权利要求40所述的药物剂型，其包含以约1∶1.8苯达莫司汀与甘露醇重量比的甘露醇。47.一种制备苯达莫司汀可流动干粉制剂的方法，所述方法包括：a.将苯达莫司汀以约1％至约100％(v/v)溶解于水性溶液中，以形成预干燥溶液；和b.使所述预干燥溶液干燥。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述水性溶液包含pH改性剂或提供氯离子的试剂，所述试剂使水解降解物的产生降到最低。49.根据权利要求47所述的方法，其中所述干燥步骤包括喷雾干燥、流化床喷雾干燥、喷雾造粒、连续冻干或其组合。50.根据权利要求47所述的方法，其中所述水性溶剂浓度为约1％至约99.99％。51.根据权利要求47所述的方法，其中所述pH改性剂或提供氯离子的试剂选自三氟乙酸、氟乙酸、乙酸、柠檬酸、氯化钾、氯化钠、氯化钙中的一种或多种。52.根据权利要求47所述的方...
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