二氟甲硫基化试剂、制备方法及其应用技术

本发明专利技术公开了二氟甲硫基化试剂、制备方法及其应用。本发明专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂1及其制备方法。本发明专利技术还提供了二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、六氟磷酸四乙腈铜和联吡啶存在的条件下，将二氟甲硫基化试剂1与如式2所示的化合物进行桑德迈尔反应，得到含二氟甲硫基的化合物3。本发明专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂，本发明专利技术的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业应用前景。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及二氟甲硫基化试剂、制备方法及其应用。
技术介绍
含氟官能团在药物和农药中是一类重要的结构单元，引入氟官能团能有效的增加代谢稳定性，同时提高脂溶性，可以更好的渗透过细胞膜，提高药效。二氟甲硫基是含氟官能团中一类重要的基团，它具有较强的电负性以及较好的脂溶性，所以将二氟甲硫基引入到有机小分子中能够产生非常重要的作用。在已经上市的药物分子中，含二氟甲硫基的分子也较为常见，Flomoxef是由盐野义研究所开发的头孢噻吩系注射用广谱抗生素(参考文献Journal of Fluorine Chemistry,2011,132,792-798)Pyriprole是由日本农药公司开发的主要针对水稻的一种杀虫剂(参考文献：现代农药,2013,12(1),1-7)，SSH-108是由江阴市农药二厂生产选择性苗前土壤处理剂，用作防除玉米田中杂草的防治(江苏农药,1995,(4),29-30)，Pyrimisulfan是日本组合化学公司开发的磺胺类新型除草剂(参考文献：现代农药,2013,12(1),1-7)。《江苏化工》,2002,30(2),13-17中提到化合物I，其为杜邦公司开发成功的杀虫杀螨剂，结构较 为新颖。目前分子中直接引入三氟甲硫基的方法发展比较成熟，已经成熟的三氟甲硫基试剂有以下几种：①文献Y.L.Yagupolskii,Journal of Fluorine Chemistry.2003，119，101-107中报道的MSCF3,M＝Ag,Cu；②文献T.Billard,J.Org.Chem.，2008，73，9362–9365中报道的③文献N.Shibata,J.Am.Chem.Soc.2013,135,8782-8785中报道的④文献Q.Shen,Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，3457-3460中报道的⑤文献M.Rueping，Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53,1650-1653中报道的 ⑥文献Q.Shen，Angew.Chem.Int.Ed.2014，53，9316-9320中报道的但是，由于AgSCF3或CuSCF3稳定性较好，上面的⑤、⑥的三氟甲硫基化试剂可以通过相应的氯化物和AgSCF3或CuSCF3反应制得，而对应的AgSCF2H或CuSCF2H未见报道，进而限制了利用此方法来制备二氟甲硫基化试剂。目前文献中还没有直接引入二氟甲硫基(SCF2H)方法的报道，如何在分子中引入二氟甲硫基引起了关注，现有的方法仅有间接的方法，通过硫醇或硫盐进行二氟卡宾插入，得到二氟甲硫基的产物(1)。从上个世纪70年代开始，在分子中引入二氟甲硫基的二氟卡宾试剂陆续被发展出来。二氟卡宾源如下所示：(可参考1.George G.I.Moore.J.Org.Chem.,1979,44,1708.2.Charles S.Thomoson,William R.Dolbier,Jr.J.Org.Chem.2013,78,8904.3.Wang,Fei,Huang,Weizhou,Hu,Jinbo.Chin.J.Chem.2011,29,2717.4.Kohei Fuchibe,Masaki Bando,Ryo Takayama,Junji Ichikawa.Journal of Fluorine Chemistry,ASAP.doi:10.1016/j.jfluchem.2014.08.013.5.Lingchun Li,Fei Wang,Chuanfa Ni,Jinbo Hu.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,12390.6.Patrick S.Fier,John F.Hartwig.Angew.Chem.Int.Ed.2013,52,2092.7.Wei Zhang,Fei Wang,Jinbo Hu.Org.Lett.2009,11,2109.8.Vaibhav P.Mehta,Michael F.Greaney.Org.Lett.2013,15,5036.9.Yossi Zafrani,Gali Sod-Moriah,Yoffi Segall.Tetrahedron,2009,65,5278.) 但是这些方法首先需要制备含巯基的硫醇或硫酚等底物，而在很多分子中(特别是比较复杂的药物分子中)引入巯基的难度较大，底物也受限，所以大大限制了引入二氟甲硫基方法的发展，进而限制了含二氟甲硫基团的医药、农药品种的发展。因此，解决目前还没有二氟甲硫基试剂的问题，发展一个有效的二氟甲硫基试剂，寻找步骤简便、适用底物范围广、反应条件温和、转化率高、收率高、适合于工业化生产的含二氟甲硫基的化合物的制备方法，是目前急需解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了克服现有技术中含二氟甲硫基的化合物制备步骤繁琐、反应条件苛刻、适用底物有限、收率低、转化率低、不适合于工业化生产等缺陷，而提供了一种二氟甲硫基化试剂、其制备方法及 应用。本专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂，本专利技术的制备方法可以通过一步反应引入二氟甲硫基、适用的底物范围广、反应条件温和、反应转化率高、收率高、制得的产品纯度好、有广阔的工业化生产前景。本专利技术提供了一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：本专利技术还提供了所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将S8与SIPrAgCF2H([SIPr＝1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑]进行反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法可以为本领域中该类反应的常规方法和条件，本专利技术中特别优选以下反应方法和条件：在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的保护气体可以为本领域中常规的保护气体，优选氮气和/或氩气。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂优选醚类溶剂和/或酰胺类溶剂，进一步优选醚类溶剂；所述的醚类溶剂优选四氢呋喃；所述的酰胺类溶剂优选N,N-二甲基甲酰胺。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的SIPrAgCF2H的体积质量比优选1mL/g～100mL/g，进一步优选20mL/g～50mL/g。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的S8与所述的 SIPrAgCF2H的摩尔比优选1:1.5～1:6，进一步优选1:1.5～1:2。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的反应的温度优选0℃～40℃，进一步优选10℃～35℃。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的反应的进程可以采用本领域中的常规测试方法(例如19F NMR)进行监控，一般以所述的SIPrAgCF2H消失时为反应终点，所述的反应的时间优选10分钟～3小时，进一步优选30分钟～1小时。在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的SIPrAgCF2H可以按照文献Yang Gu,Xuebing Leng,Qilong Shen.Nature Communications，2014，5，5405,doi:10.1038/ncomms6405中报道的方法制备。所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法优选采用以下后处理步骤：反应结束后，硅藻土过滤、除本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种二氟甲硫基化试剂1，其结构如下所示：2.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于其包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体存在的条件下，将S8与SIPrAgCF2H进行反应得到二氟甲硫基化试剂1即可；所述的SIPr为1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑；3.如权利要求2所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法，其特征在于：在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的保护气体为氮气和/或氩气；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的溶剂为醚类溶剂和/或酰胺类溶剂；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的有机溶剂与所述的SIPrAgCF2H的体积质量比为1mL/g～100mL/g；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的S8与所述的SIPrAgCF2H的摩尔比为1:1.5～1:6；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的反应的温度为0℃～40℃；和/或，在所述的二氟甲硫基化试剂1的制备方法中，所述的反应的时间为10分钟～3小时。4.如权利要求1所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其包括以下步骤：在有机溶剂中，保护气体、六氟磷酸四乙腈铜和联吡啶存在的条件下，将二氟甲硫基化试剂1与如式2所示的化合物进行桑德迈尔反应，得到含二氟甲硫基的化合物3即可；其中，R1为取代或未取代的C5～C10的芳基、或者取代或未取代的C3～C10的杂芳基，所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被氰基、硝基、卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、“杂原子为氮原子、氧原子或硫原子、杂原子数为1-2个的C3～C5的杂芳基”、中的一个或多个所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基相同或不同，R7为C1～C4的烷基或C5～C6的芳基，R8为C1～C4的烷基；所述的“取代或未取代的C3～C10的杂芳基”中所述的取代是指被卤素、C1～C4的烷基、中的一个或多个所取代，当存在多个取代基时，所述的取代基可以相同或不同，R9为C1～C4的烷基。5.如权利要求4所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被卤素
\t所取代时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被C1～C4的烷基所取代时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被C1～C4的烷氧基所取代时，所述的“C1～C4的烷氧基”为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基；和/或，当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被“杂原子为氮原子、氧原子或硫原子、杂原子数为1-2个的C3～C5的杂芳基”所取代时，所述的“杂原子为氮原子、氧原子或硫原子、杂原子数为1-2个的C3～C5的杂芳基”为吡啶基或噁唑基；和/或，当所述的R7为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R7为C5～C6的芳基时，所述的“C5～C6的芳基”为苯基；和/或，当所述的R8为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的“取代或未取代的C3～C10的杂芳基”中所述的“取代”是指被卤素所取代时，所述的“卤素”为氟、氯、溴或碘；和/或，当所述的“取代或未取代的C3～C10的杂芳基”中所述的“取代”是指被
\tC1～C4的烷基所取代时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；和/或，当所述的R9为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基。6.如权利要求5所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被吡啶基所取代时，所述的吡啶基为和/或，当所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”中所述的“取代”是指被噁唑基所取代时，所述的噁唑基为和/或，当所述的R7为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基或乙基；和/或，当所述的R8为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基或乙基；和/或，当所述的“取代或未取代的C3～C10的杂芳基”中所述的“取代”是指被C1～C4的烷基所取代时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基或乙基；和/或，当所述的R9为C1～C4的烷基时，所述的“C1～C4的烷基”为甲基或乙基。7.如权利要求4所述的二氟甲硫基化试剂1在制备含二氟甲硫基的化合物中的应用，其特征在于：当所述的R1为取代或未取代的C5～C10的芳基时，所述的“取代或未取代的C5～C10的芳基”为“取代或未取代的苯基”、或“取代或未取代的萘基”；和/或，当所述的R1为取代或未取代的C3～C10的杂芳基时，所述的“取代或未取代的C3～C10的杂芳基”为杂原子为氮原子、氧原子或硫原子、杂原子数为1-2个的取代或未取代的C3～C7的杂芳基。8.如权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈其龙，吴江，古阳，
申请(专利权)人：中国科学院上海有机化学研究所，
类型：发明
国别省市：上海;31